처방 기록 갈아치우는 국산신약 제미글립틴

연매출 1000억원 규모를 돌파하며 연일 처방기록을 갈아치우고 있는 국산신약이 있어 화제다. LG화학이 국내기술로 개발·제조·판매하고 있는 인크레틴 기반 DPP-4억제제 계열 혈당강하제 제미글립틴(제품명 제미글로)이 그 주인공. LG화학 측에 따르면, 지난해 12월 유비스트(UBIST)의 원외처방실적자료를 바탕으로 국산 당뇨병 신약 제미글립틴 제품군(제미글로, 제미메트 서방정, 제미로우)이 2020년 누적매출 1163억원을 기록하며 연매출 1000억원을 돌파한 국산신약으로 이름을 올리는 기염을 토했다. 국산신약으로서 제미글립틴이 이렇게 빠른 성장세를 보이는 데는 몇 가지 이유가 언급되고 있다. 혈당조절·혈당변동성·저혈당증을 아우르는 광범위한 효능 및 안전성과 이를 뒷받침하는 근거(특히 한국인 데이터)에 더해 혈당조절은 물론 이상지질혈증까지 치료 가능한 단일제형복합제(SPC, Single Pill Combination) 개발과 제미메트 서방정의 제형 축소까지 다양한 연구와 개발을 통해 효능 및 안전성 뿐만 아니라 환자의 복약 순응도 향상에도 기여했다는 평가다.

국산신약

제미글립틴은 LG화학이 2003년 개발에 돌입해 지난 2012년 출시한 경구 혈당강하제로 국산신약 19호에 해당한다. 국내 론칭 당시만 해도 우후죽순처럼 싹트기 시작하는 DPP-4억제제의 부각 속에서 국산신약으로서 제미글립틴만의 독자적 처방영역을 구축할 수 있을지가 초미의 관심사였다. 결과적으로는 국내출시 후 9년이 지난 현시점에서 성공적인 판매·처방량을 기록하며 DPP-4억제제 계열은 물론 여타 경구 혈당강하제와의 경쟁에서 선전하고 있다는 평가가 지배적이다.

DPP-4억제제

DPP-4억제제는 기전에서부터 한국을 비롯한 아시아인의 혈당치료에 적합한 약제로 눈도장을 찍었다. DPP-4 효소의 억제를 통해 GLP-1과 같은 인크레틴 호르몬의 혈중 농도를높여 췌장 베타세포를 자극해 인슐린 분비를 촉진시키고, 베타세포 기능을 개선시킴으로써 혈당을 조절한다.

특히 DPP-4억제제는 저혈당증 등 혈당강하제 치료 시 직면할 수 있는 위험요인을 극복하고 혈당조절 혜택을 극대화시킬 수 있는 안전한 치료전략이라는 인식이 강했다. 타 계열과 유사한 당화혈색소(A1C) 강하효과를 제공하는 동시에, 혈당  의존적으로 인슐린 분비를 조절(glucose dependent insulin secretion)함으로써 안전성을 제고할 수 있다는 것이다 .

이를 ‘혈당 의존성 인슐린 반응(Glucose Dependent Insulin Response)’이라 하는데, DPP-4억제제 치료가 저혈당증 위험으로부터 상대적으로 자유로울 수 있는 것도 이 때문이다. 서양인과 비교해 인슐린분비능이 상대적으로 떨어지고 탄수화물 위주의 식습관 등으로 인해 혈당변동성 위험이 높은 아시아인 제2형당뇨병의 유병특성을 고려할 때 인슐린분비능을 촉진해 혈당을 조절하고 혈당변동성 조절의 잠재적 역량을 내포하고 있는 DPP-4억제제 치료가 더 적합하지 않겠냐는 주장도 있었다.

제미글립틴

DPP-4억제제는 인크레틴을 비활성화시키는 DPP-4 효소를 억제해 GLP-1의 생활성화를 촉진시킨다. 따라서 동계열이라도 세부적인 기전상 DPP-4 효소와의 결합력(association)과 해리력(disassociation)에 따라 혈당강하능과 안전성의 차이가 있을 수 있다.

대한당뇨병학회 저널 (Diabetes & Metabolism Journal, DMJ)에 게재된 논문에 따르면 (Diabetes Metab J. 2016),  제미글립틴은 DPP-4 효소를 선택적으로(selective), 강력하게(potent), 지속적으로(long-acting) 억제하는 것으로 설명돼 있다. 먼저 제미글립틴은 DPP-4 효소에 강력하게 결합한다. DPP-4 효소에 빠르게 결합하면서도 천천히 해리되는 것도 특징이다. 이로 인해 빠를 뿐 아니라 장기적이고 지속적인 DPP-4 억제효과도 가능하다는 설명이다.

혈당조절

기전상 특성만 봐도 제미글립틴이 우수한 혈당조절 효과를 담보한다는 것을 엿볼 수 있다. 실제로 제미글립틴은 일련의 연구를 통해 단독·병용요법 시 초기에서 중·장기에 이르는 혜택을 검증받았다.

INICOM 연구는 제2형당뇨병 초기단계에서 제미글립틴·메트포르민 서방정 병용요법의 혈당조절 효과를 입증했다(Diabetes Obes Metab. 2017). ALTERNATIVE 3상임상에서는 메트포르민 병용 시 빌다글립틴 대비 제미글립틴의 효과와 안전성이 확인됐다(Data on file, LG Chem).

제2형당뇨병 진단 후 10년이 넘은 장기이환 환자들에서 제미글립틴의 혈당조절 효과를 입증한 사례도 있다. 메트포르민과 글리메피리드 치료에 실패한 제2형당뇨병 환자를 대상으로 제미글립틴 3제요법의 유효성과 안전성을 검증한 TROICA 연구다(Diabetes Obes Metab. 2017). 치료 24주시점에서 당화혈색소(A1C) 변화를 관찰한 결과, 제미글립틴 3제요법군이 위약군 대비 -0.87% 더 감소한 것으로 나타났다(P＜0.001).

혈당변동성

DPP-4억제제는 또한 ‘혈당 의존성 인슐린 반응’이라는 고유의 기전으로 인해 혈당변동성을 개선하는데 효과적인 약제로 알려져 있다. 제미글립틴도 혈당변동성 개선혜택을 확인한 DPP-4억제제 중 하나다.

STABLE I 연구(Diabetes Obes Metab. 2017)는 제미글립틴의 혈당변동성 개선효과를 동계열 제제 시타글립틴, 설폰요소제 글리메피리드와 비교했다. CGMS(연속혈당측정시스템)를 통해 기저시점 대비 12주 후, 혈당수치 변동폭을 나타내는 SD(standard deviation)와 MAGE(mean amplitude of glycemic excursion) 값의 변화를 관찰했다. 결과는 제미글립틴군의 SD 값이 기저치 대비 23mg/dL 감소해 시타글립틴(-14mg/dL), 글리메피리드(-11mg/dL) 대비 유의한 개선효과를 보였다(P=0.0426 vs. 시타글립틴, P=0.0046 vs. 글리메피리드). 기저치 대비 MAGE 값은 제미글립틴 42mg/dl, 시타글립틴 42mg/dl, 글리메피리드 21mg/dl 감소로 제미글립틴이 설폰요소제보다 유의한 개선효과를 나타냈다 (P=0.0346).

STABLE II 연구(Diabetes Obes Metab. 2020)에서도 제미글립틴의 혈당변동성 혜택이 돋보였다. SGLT-2억제제 다파글리플로진과 비교한 결과, 제미글립틴이 혈당변동성 상대위험도를 더 줄여주는 것으로 나타났다. 12주간의 치료·관찰에서 제미글립틴 50mg 치료그룹의 MAGE 평균값이 27.2mg/dL 감소해 7.9mg/dL 낮춘 다파글리플로진과 유의한 차이를 보였다(P=0.002).

단독에서 병용, 혈당에서 콜레스테롤까지

한편 제미글립틴은 혈당조절의 경우 단독제에서 복합제까지 다양한 선택을 제공하며 병용요법 패러다임에 적극 동참하고 있다. 다수의 병태생리를 나타내는 제2형당뇨병을 공략하기 위해 다양한 상호보완 기전의 혈당강하제를 적용해야 한다는 주장이 설득력을 얻고 있는 가운데, 제미글립틴과 메트포르민을 하나의 정제에 혼합한 제미메트 서방정을  선보인 것이다. 혈당은 물론 이상지질혈증까지 동시치료할 수 있도록 제미글립틴과 로수바스타틴의 복합제 제미로우도 제품군에 이름을 올렸다. 당뇨병과 이상지질혈증의 동반이환 가능성이 매우 높다는 점을 감안하면 혈당강하와 지질치료 복합제로 효과적인 치료옵션이 될 수 있을 것으로 전망된다.