인슐린 저항성의 해답, 초기 TZD 전략에서 찾는다

대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet In Korea 2020에 따르면 국내 당뇨병 환자들은 꾸준히 높은 수준으로 증가하는 경향을 보이고 있는 가운데 당뇨병 환자 중 비만 유병률이 절반 이상으로 나타나고 있다. 이 중 53.2%가 체질량지수(BMI) 25~29.9kg/㎡의 비만 1단계로 나타나고 있고, 허리둘레를 기준으로 한 복부비만 동반율은 54% 수준이다. 이런 한국인 당뇨병 환자의 병태생리와 관련해 천안엔도내과의 윤석기 원장은 “진료를 하다보면 체형이 날씬해도 내장비만인 환자가 많다”며 내장지방의 비중이 높은 내장비만의 관리가 필요하다고 강조했다. 내장비만 관리를 강조한 이유는 내장지방이 인슐린 저항성을 야기하기 때문. 윤 원장은 “한국인 제2형당뇨병 환자들의 임상적 특성을 평가한 연구를 보면 인슐린 분비능 장애 비율은 46.1%, 인슐린 저항성 비율은 70.6%로 인슐린 저항성이 더 큰 비중을 차지하고 있었다”며 인슐린 저항성 관리의 필요성을 부연했다. 일선에서 당뇨병 환자들을 관리하는 윤 원장에게 한국인 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성의 임상적 영향과 관리전략에 대해 들었다.

Q. 인슐린 저항성 관리가 강조되는 이유는 무엇인가?

인슐린 저항성은 생리적 인슐린 농도에 대한 인슐린 감수성이 정상보다 저하된 대사적 상태로 정의된다. 베타세포의 인슐린 분비능력이 현저하게 떨어져 있다는 의미이기도 하다.  인슐린 저항성으로 인해 인슐린이 제 기능을 못하면 포도당이 지방으로 전환돼 간, 췌장 등 내장기관에 축적, 당뇨병을 악화시키는 근본적인 원인이 된다. 특히 높은 인슐린 저항성은 혈관 내 중성지방과 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 증가시키고 혈관 염증반응을 높여 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험을 유발한다.

Q. 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있는 치료전략으로 TZD 계열 약물이 꼽히고 있다. 약물의 기전을 설명한다면?

PPAR-γ 작용제인 티아졸리딘디온(TZD)은 간, 근육, 지방에 과잉 축적된 지방을 필요한 조직으로 재배치하는 역할을 하고, 이 과정에서 다양한 기전들이 복합적으로 인슐린 저항성 개선에 관여하게 된다.

쉽게 말하면 에너지가 저장된 지방조직의 환경을 좋게 만드는 것인데 대표적으로 지방세포의 순환 정상화를 통해 대사증후군 관련 문제를 예방할 수 있다.

또 TZD는 지방산을 지방세포로 이동시켜 혈중 유리지방산을 감소, 인슐린 저항성을 감소시킨다. 아울러 만성적인 염증 상태를 개선해 정상적인 지방분화를 촉진하게 되고, 이 지방세포에서 아디포넥틴(adiponectin) 분비를 통해 인슐린 감수성이 높아지게 된다.

Q. TZD의 장점을 정리한다면?

TZD는 혈당뿐만 아니라 고혈압, 고지혈증, 미세단백뇨, 만성 염증 등 대사증후군의 여러 인자에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 특히 사용할 수 있는 당뇨병 치료제 중 췌장 베타세포 기능에 가장 좋은 혜택을 보이면서도 저혈당의 위험이 없어 생활습관이 불규칙적인 환자에게 좋은 선택이 될 수 있다. 현재 사용가능한 당뇨병 치료제 중 인슐린저항성 자체를 온전히 커버할 수 있는 약제는 PPAR-γ 작용제가 유일하고, 혈당강하 효과의 지속성 측면에서도 우월한 것으로 나타나고있다.

Q. 기존 TZD 약물들과 비교했을 때 국내 TZD 약물인 로베글리타존의 특징은 무엇인가?

로베글리타존은 효과와 약동학적 부분, 그리고 안정성 문제를 고려해 개발됐다. 전임상에서 기존 TZD인 로시글리타존이나 피오글리타존 대비 혈당강하 효과에 대한 비열등성을 보였다. 특히 로베글리타존은 0.5mg 용량으로도 다른 TZD 약물과 유사한 효과를 보인다. 로베글리타존 0.5mg과 피오글리타존 15mg을 직접 비교한 3상임상 결과 베이스라인 대비 당화혈색소(A1C)가 각각 0.82%, 0.76% 감소해 유사한 정도의 효과를 보였다. 중성지방, HDL 콜레스테롤, small dense LDL, 유리지방산에 대한 개선 경향도 비슷했다.

안전성 측면에서도 로베글리타존은 위약 혹은 활성대조약 대비 유의한 부작용이 발생하지 않았다. 기존 TZD에서 보고된 부종의 경우 경미한 수준으로 나타났고 부종으로 인한 연구 중단 사례는 없었다. 또 방광암을 비롯해 발암 위험도 높이지 않은 것으로 나타났다. 로베글리타존이 소변이 아닌 주로 대변으로 배설되기 때문으로 판단된다.

근거들을 종합했을 때 로베글리타존은 적은 용량으로도 기존 TZD 약물과 유사한 수준의 혈당 및 지질 개선 효과를 보이면서도 안전성은 개선시킨 약물로 볼 수 있다.

Q. 제2형당뇨병 환자에서 병용요법이 주로 적용되고 있는 가운데 TZD와 조합했을 때 시너지를 기대할 수 있는 약물을 꼽는다면?

우선 DPP-4억제제다. DPP-4억제제는 TZD와 상호보완적인 약물로 병용요법이 각각의 단독요법보다 A1C 감소폭이 0.5% 더 큰 것으로 나타났다. 3제요법에 적용했을 때도 메트포르민 + DPP-4억제제 + 로베글리타존 전략이 메트포르민 + 설포닐우레아 + 로베글리타존보다 A1C 강하효과가 뛰어난 것으로 나타났다.

차후 SGLT-2억제제와의 병용요법은 혈당뿐만 아니라 심혈관 측면에서도 시너지를 기대할 수 있다. SGLT-2억제제는 ASCVD와 심부전에, TZD는 ASCVD에 혜택을 보인 약물이다. 이에 SGLT-2억제제는 혈류학적 측면에서, TZD는 항죽종효과를 통해 심혈관 혜택을 기대할 수 있다. 또 TZD로 인한 체중증가 문제를 SGLT-2억제제가 상쇄시켜줄 수 있다는 점도 긍정적인 부분이다.

Q. 임상현장에서 TZD 사용을 기대할 수 있는 환자군과 주의사항이 있다면?

TZD를 통한 인슐린 저항성 치료효과는 베타세포 기능이 남아있으면서 복부비만 등 대사증후군의 위험인자를 가지고 있는 환자에서 기대할 수 있다.

반대로 당뇨병 환자에서는 심부전 위험이 높은데 특히 좌심실박출량이 보존된 심부전 환자들은 증상이 없어 확인하기가 힘들다. 이에 TZD 투여 후 체액저류가 나타난 환자에서는 심부전 위험을 확인해볼 필요가 있다.