‘2021’ ADA 가이드라인 보면
‘이공이일’ 당뇨병 관리방향 보인다

미국당뇨병학회(ADA)는 1년 주기로 새로운 당뇨병 가이드라인을 발표하는 것으로 유명하다. 매해 신년벽두부터 의학계의 화두를 장식하는 이 가이드라인은 ‘뒤를 돌아보고, 앞을 조명한다’는 측면에서 세계 의학계에 미치는 파장이 크다. 첫째, ADA는 새해 가이드라인을 통해 지난 한해 있었던 당뇨병 관련 연구의 진보와 업적을 되돌아본다. 둘째, 학회는 이 검토결과를 새 가이드라인의 권고안에 반영해 당뇨병 관리전략을 업데이트한다. 특히 과거의 혁신을 반영한 새 권고안을 통해 가이드라인이 발표된 그 해의 당뇨병 관리방향, 즉 당뇨병을 어떻게 예방·진단·치료하고 이를 통해 혈관합병증 위험은 또 어떻게 줄일 수 있는지에 대해 합의(consensus)를 시도한다.  전세계 내분비·심장학계에 당뇨병 관리의 표준을 제시하는 것이다. 병태생리에 있어 전통과 서구화가 공존하고 있는 한국인의 당뇨병 유병특성을 고려할 때, 우리나라 학계도 ADA의 가이드라인 업데이트에 관심을 두기는 마찬가지다.

치료 알고리듬

ADA가 건의한 올 한해 당뇨병 관리방향의 표준은 ‘약물치료(Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment)’ 섹션에서 전반적인 흐름을 엿볼 수 있다. ADA는 약물치료 섹션에서 환자와 약제특성에 기반한 당뇨병 치료 알고리듬을 제시하고 있다. 이 알고리듬을 통해 고혈당 환자의 병태와 약제의 특성을 종합적으로 분석·판단해 혈당강하제 전략을 구사할 수 있도록 도식적으로 설명한다.

환자에 부합하는 약제

알고리듬을 구성하는 두 가지 핵심 축은 바로 ‘환자의 임상특성’과 ‘혈당강하제의 기전특성’이다. 두 가지 기준을 근거로 단독(1차치료)에서 2·3제 병용요법(2·3차치료)에 이르기까지 맞춤형 선택의 길을 안내한다.

ADA는 알고리듬에서 혈당강하제 치료를 선택할 때 환자의 임상특성, 즉 △죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD ) 또는 심부전이나 신장질환을 동반했는지 △저혈당증 위험은 어느 정도인지 △체중이 치료의 중요한 변수로 등장하는지 △약물치료에 소요되는 비용은 어느 정도인지 △선호도는 어떤지 등과 관련해 환자의 특성을 파악하고 이에 적절히 대응할 수 있는 혈당강하제를 선택하도록 유도했다.

1차치료

알고리듬을 자세히 들여다 보면, 최상단은 “1차치료는 메트포르민과 종합적인 생활요법”이라는 문구로 장식돼 있다. 당뇨병 진단 시에 생활요법과 동시에 약물치료를 시작해야 한다는 것을 의미한다. 또 이렇게 처음 시작되는 약물치료에서 1차로 선택되는 단독 혈당강하제는 메트포르민이 여전히 부동의 위치를 고수하고 있다.

메트포르민은 금기사항이 없는 한 제2형당뇨병 진단과 동시에 치료를 시작해야 하는 약물로 이번 가이드라인에 명시됐다. ADA는 이와 관련해 “메트포르민이 유효성과 안전성 면에서 장기적인 근거를 갖고 있으며, 저비용에 심혈관사건과 사망위험을 낮출 수도 있다”며 최적 1차선택으로서의 위치를 지지하는 근거를 밝혔다. 즉 혈당조절 효과를 기본으로 △심혈관합병증 여부 △저혈당증 위험 △체중증가 위험 △부작용 위험 △비용 등 모든 면에서 1차치료에 적합한 약제로 평가받은 것이다.

당뇨병 예방

알고리듬에 명시돼 있지는 않지만, 당뇨병전단계에서 당뇨병 이환의 예방을 위해 생활요법과 함께 메트포르민 약물치료를 권고한 것도 매년 업데이트되는 ADA 가이드라인의 특징 중 하나다. ADA는 2021년 새 가이드라인에서도 당뇨병 예방전략으로 생활요법과 동시에 약물치료를 권고하고 있다.

먼저 당뇨병의 예방에는 운동이나 식이조절과 같은 생활요법을 우선해 적용토록 했다. 한편 생활요법의 비용효과를 인정하면서도 일정한 한계 또한 지적하고 있다. “식이조절이나 운동과 같은 생활습관 개선요법만으로 체중감소를 장기적으로 유지하기는 힘들다”는 것이다.

생활요법은 환자들이 지속적으로 끌고가지 못한다는 순응도의 문제를 안고 있다. 당뇨병 예방을 위해 생활요법에 더해지는 약물치료의 필요성이 제기되는 이유다. ADA도 가이드라인에서 “체중감소 치료를 받고 있는 환자들이, 필요한 경우에 한해 약물 보조 또는 추가요법으로부터 혜택을 얻을수도 있다”고 밝히고 있다.

구체적으로는 “체질량지수(BMI) 35kg/㎡ 초과, 60세 미만 연령대, 임신성 당뇨병 병력 여성에 해당하는 당뇨병전단계 환자에서 제2형당뇨병의 예방을 위해 메트포르민 치료를 고려해야 한다”고 권고했다.

ADA는 “메트포르민, α-글루코시다제억제제, 올리스탯, 티아졸리딘디온계(TZD)와 같은 약제들이 다양한 정도의 당뇨병 위험감소 혜택을 보였다”면서도 “메트포르민이 장기적 안전성과 함께 가장 강력한 효과의 근거를 갖고 있다”고 밝혔다.

다만 ADA는 “메트포르민의 장기적인 사용이 생화학적 비타민 B12 결핍과 연관이 있을수도 있다”며 “메트포르민 투여환자, 특히 빈혈이나 말초신경병증 환자의 경우 정기적으로 비타민 B12 측정을 고려해야 한다”고 부연했다.

2차치료

메트포르민 치료에도 불구하고 당화혈색소(A1C)가 목표치를 웃도는 경우에는 2차선택으로 병용제를 선택해야 한다. 대표적으로 설폰요소제, 티아졸리딘디온계, DPP-4억제제, GLP-1수용체작용제, SGLT-2억제제, 인슐린 제제 등이 이에 해당한다. 주목해야 할 점은 바로 2차치료 단계에서 환자의 임상특성과 약제특성에 기반한 선택기준이 크게 힘을 발휘한다는 것이다.

가이드라인 알고리듬에서는 혈당강하제 치료 2차선택과 관련해 ASCVD·심부전(HF)·만성신장질환(CKD) 고위험 또는 병력 여부를 최우선 기준으로 삼았다는 것이 특징 중 하나다. 메트포르민 1차치료에도 불구하고 혈당조절이 여의치 않을 경우 병용할 2차약물을 골라야 하는데, 이 과정에서 ASCVD·심부전·만성신장질환 고위험군 또는 병력자일 경우 이들 질환의 위험감소 혜택을 입증받은 SGLT-2억제제나 GLP-1수용체작용제를 우선 선택하도록 안내한 것이다.

혈당강하제 선택기준

ADA 가이드라인에서 가장 주목받는 대목은 ‘약물치료(Pharmacological Approaches)’와 ‘심혈관질환 위험관리(Cardiovascular Disease and Risk Management) 섹션이다. ADA는 제2형당뇨병 치료를 위한 혈당강하제 선택 시에 환자의 △심혈관합병증 동반이력 △저혈당증 위험 △체중증가 △비용 △부작용 위험 △환자 선호도 등을 고려하도록 주문했다.

약물을 선택하는 데 있어 따져봐야 할 환자의 임상특성에 심혈관질환 동반 여부를 포함시킨 것에 주목할 필요가 있다. 이에 따라 ADA는 혈당강하제 병용 또는 2차선택과 관련해 “ASCVD 병력자 또는 고위험군(indicators of high risk)인 제2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

심혈관질환 예방혜택

ADA는 지난 2020년 가이드라인에서부터 ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자를 치료할 때 특정 계열의 혈당강하제를 우선 선택하도록 새롭게 권고한 바 있다. 지난해 가이드라인에서 ADA는 “ASCVD 병력 또는 고위험군 지표를 갖고 있는 제2형당뇨병 환자에게 사용하는 혈당강하제로 심혈관 임상혜택이 입증된 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

가이드라인에서 말하는 ASCVD 고위험 표지자는 55세 이상 연령대에 관상동맥·경동맥·하지동맥(lower extremity artery) 협착이 50% 초과인 경우 또는 좌심실비대(LVH)에 해당하는 환자로 정의할 수 있다.

CVOT

ADA가 혈당강하제의 처방기준을 심혈관질환 예방 전반으로 확장할 수 있었던 것은 SGLT-2억제제 엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 필두로 연이어 긍정적 결과를 보고한 혈당강하제 심혈관 아웃컴 연구(CVOT, cardiovascular outcome trials ) 때문이었다.

ADA는 가이드라인에서 “제2형당뇨병 환자에서 통계적으로 유의한 심혈관사건 위험감소 혜택을 보고한 연구가 다수에 이른다”며 “SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)를 시험한 결과”라고 설명했다.

계열효과 아직은

한편 가이드라인에서는 ASCVD 병력자 또는 고위험군에게 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제를 권고한다면서도 심혈관질환 위험감소 혜택을 입증받은 약제로 제한한다는 단서조항을 달고 있다. 두 계열에 속하는 모든 제품이 아니고 SGLT-2억제제에서는 엠파글리플로진·카나글리플로진·다파글리플로진, GLP-1수용체작용제는 리라글루타이드·세마글루타이드·둘라글루타이드의 처방에 무게를 실은 것이다.

저혈당증·체중·비용

알고리듬의 2차치료 선택과 관련해 ASCVD 또는 심부전, 신장질환이 없는 경우에는 저혈당증과 체중증가 위험 그리고 비용 등이 고려사항으로 제시됐다. 예를 들어 저혈당증 위험을 최소화시킬 필요가 우선되는 환자에게는 DPP-4억제제, GLP-1수용체작용제, SGLT-2억제제, 티아졸리딘디온계 등이 2차선택으로 권고됐다.

또한 체중증가를 최소화시키거나 체중감소를 유도해야 하는 환자의 경우에는 체중감소 효과가 우수한 GLP-1수용체작용제 또는 SGLT-2억제제가 병용선택으로 이름을 올렸다. 비용이 주된 이슈로 작용하는 경우에는 설폰요소제(SU)와 티아졸리딘디온계가 주된 2차선택으로 자리를 잡았다.