고순도 EPA 고용량의 심혈관 혜택

중성지방(TG)을 감소시키고 HDL콜레스테롤(HDL-C)을 증가시키는 기전의 오메가-3지방산 제제가 심혈관질환 예방효과와 관련해 부침을 반복하고 있다. 지질 프로파일 개선효과로 심혈심혈관 임상혜택이 점쳐졌던 오메가-3지방산 제제는 등장 이후 몇몇 연구에서 심혈관질환 예방효과를 보고하며 선전을 펼치다 일관된 결과를 내놓지 못하며 처방확대에 어려움을 겪었다. 메타분석에서는 특정 환자그룹에서 관상동맥질환 위험감소 혜택이 보고되기도 했지만, 심장학계는 심혈관질환 예방을 목적으로 오메가-3지방산 제제를 처방하는 데 등을 돌리고 있는 상황이었다. 하지만 최근에는 새로운 임상연구를 통해 EPA 주성분의 오메가-3지방산 제제로 중성지방을 조절해 심혈관질환 위험을 유의하게 줄일 수 있다는 것이 보고되면서 새로운 전기를 맞고 있다.

“오메가-3지방산 지지”

지난 2017년 오메가-3지방산 제제 관련 연구들의 메타분석을 통해 관상동맥질환 위험감소 혜택이 보고됐다. 무작위·대조군 임상연구(RCT)와 전향적 코호트 관찰연구를 한 데 모아 종합분석한 결과, 오메가-3지방산 치료가 대조군 대비 관상동맥질환 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 특히 오메가-3지방산의 심혈관 임상혜택은 중성지방 또는 LDL콜레스테롤(LDL-C) 수치가 높은 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자그룹에서 뚜렷했다. 연구팀은 이에 근거해 “학계와 책임기관 등이 심장은 물론 전반적인 건강을 위해 오메가-3지방산(EPA + DHA) 섭취를 권고하는데, 이번 RCT와 관찰연구에 대한 종합적인 메타분석이 이를 지지한다”고 밝혔다.

가이드라인 권고안

이상지질혈증 가이드라인에 따르면, 오메가-3지방산은 주로 중성지방을 감소시키고 혈전생성을 억제하며 항염증작용과 함께 산화질소(NO)를 증가시켜 죽상동맥경화증 예방에 도움을 준다. 이에 근거해 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA), 미국임상내분비학회(AACE), 유럽동맥경화학회(EAS) 등이 중성지방 저하치료에 오메가-3지방산을 권고하고 있다. 한국지질·동맥경화학회도 2015년 이상지질혈증 치료지침에서 “오메가-3지방산은 고중성지방혈증에 단독(IIA, B)으로, 또는 복합형 고지혈증에 병용투여(IIa, C)할 수 있다”고 권고한 바 있다.

임상근거

오메가-3지방산의 지질치료 권고는 JELIS(Lancet 2007) 연구에 근거한다. 총콜레스테롤 6.5mmol/L 이상인 환자 1만 8645명을 오메가-3지방산(EPA 1일 1.8g)으로 치료한 결과, 주요 관상동맥사건이 대조군에 비해 19% 유의하게 감소했다(relative risk 0.81, 95% CI 0.69-0.95).

미국식품의약국(FDA)은 이 같은 결과에 근거해 중성지방 496mg/dL을 초과하는 경우 식이에 더해 오메가-3지방산(처방약물)을 사용할 수 있도록 승인했다.

한편 오메가-3지방산의 심혈관 임상혜택에 관한 대표적인 검증사례로는 GISSI 연구도 있다. Lancet 1999에 발표된 GISSI-Prevenzione 연구에서는 심근경색증 경험 환자(1만 1324명)들을 오메가-3지방산(EPA + DHA, 1일 882mg)으로 치료한 결과, 심혈관 원인 사망이 22% 유의하게 감소했다(relative risk 0.78, 95% CI 0.65-0.92).

만성 울혈성 심부전 환자(6975명)들을 대상으로 한 GISSI-HF 연구 역시 사망률(relative risk 0.91, 95% CI 0.83-0.99), 심혈관 원인 사망(relative risk 0.90, 95% CI 0.81-0.99) 모두 유의한 감소효과를 보고했다.

고순도 EPA 고용량

하지만 이후 Alpha-Omega, Omega, ORIGIN, FOWARD 등의 연구결과가 기대에 못 미치면서 오메가-3지방산과 궁극적인 심혈관 임상혜택에 대한 결론이 어려웠던 상황이다. 가장 최근에는 오메가-3지방산 제제로 불리는 처방의약품이 고순도와 고용량을 앞세워 심혈관질환 예방에 새로운 선택으로 부각되고 있다. 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2018)에서는 오메가-3지방산 제제의 중성지방 조절혜택을 검증한 REDUCE-IT 연구가 발표됐다.

결과는 연구에 사용된 아이코사펜트 에틸(icosapent ethyl)이 위약 대비 심혈관질환 상대위험도를 25% 유의하게 낮추는 것으로 나타났다. 아이코사펜트 에틸은 오메가-3지방산의 일종으로 고순도 EPA(highly purified eicosapentaenoic acid ethyl ester) 성분이다. EPA만을 주성분으로 하는 오메가-3지방산 제제로 등장부터 학계의 주목을 받았다.

REDUCE-IT 

연구팀은 11개국 473개 의료기관에서 모집된 8179명을 무작위로 나눠 각각 아이코사펜트 에틸 4g(고용량)과 위약을 투여했다. 1차종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 관상동맥 재개통술, 불안정형 협심증 등의 복합사건 발생률을 관찰했다. 그 결과 위약군에서 1차종료점 발생률은 22.0%였던 반면 아이코사펜트 에틸군은 17.2%로, 오메가-3지방산의 상대위험도(RRR)가 25% 유의하게 감소한 것으로 나타났다(HR 0.75, 95% CI 0.68-0.83).

2차종료점으로 관찰한 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등의 복합빈도는 치료군과 위약군 각각 11.2%와 14.8%로로 차이를 보였다. 이 또한 아이코사펜트 에틸군에서 상대위험도가 26% 유의하게 낮았다(HR 0.74, 95% CI 0.65-0.83).