“피타바스타틴, LDL-C 강하효과와 당뇨병 안전성 모두 갖췄다”

최근 심장학계에서는 심혈관질환 관리를 위해 더 낮은 수치의 LDL-C 조절을 권고하고 있다. 유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서 LDL-C 목표수치를 55mg/dL로 제시한 내용은 이를 잘 보여준다. 목표 수치 달성을 위해 고강도 스타틴이 필요하지만, 고강도 스타틴이 당뇨병 발생 위험을 높인다는 점은 극복해야 할 과제로 꼽힌다. 이런 가운데 피타바스타틴은 타 스타틴과 유사한 효과를 보이면서도 당뇨병 발생 위험을 높이지 않은 것으로 나타났다. 특히 J-PREDICT 연구에서는 피타바스타틴이 당뇨병 발생 위험을 감소시켰다는 결과를 보였다. 이 근거들을 기반으로 포르투갈, 그리스, 독일, 프랑스를 비롯 동아시아, 중동지역을 포함한 31개 국가 보건당국은 피타바스타틴 의약품 설명서(SmPC)에 ‘당뇨병 위험 징후 없음’ 문구를 명시했다.  J-PREDICT 연구 주요 저자인 도쿄의대 Masato Odawara 교수도 지난 2월 ‘Is your statin therapy perfect? Let’s think again in the post-statin era’ 주제로 진행한 웨비나(International Webinar)를 통해 “고강도 스타틴이 필요한 당뇨병 환자가 세계적으로 증가하고 있는 가운데 피타바스타틴은 뛰어난 LDL-C 강하효과를 보이면서 혈당 대사에 혜택이 있는 것으로 나타났다”며 피타바스타틴의 임상적 유용성을 강조했다.

아시아 당뇨병 환자에서 스타틴 전략 

Odawara 교수는 세계적으로 당뇨병이 증가하고 있다고 지적했다. 국제당뇨병재단(IDF)의 Diabetes ATLAS 9판에 따르면 2019년 대비 2045년까지 당뇨병 환자는 51% 증가할 것으로 전망된다. 아프리카, 중동, 동남아시아의 큰 증가폭에 힘입어 세계적으로 당뇨병 환자수가 급증한다는 것이다.

이와 함께 일본인을 대상으로 진행한 Hisayama 전향적 코호트 연구에서 심혈관 위험인자의 변화를 평가한 결과, 고혈압은 시간이 지날수록 감소하는 경향을 보였지만, 고콜레스테롤혈증, 비만, 내당능장애 유병률은 지속적으로 증가하고 있다는 점도 언급했다. 일본인, 나아가 아시아 인구에서 고콜레스테롤혈증과 당뇨병이 심혈관질환의 주요 원인으로 나타나고 있는 가운데 스타틴이 효과적인 전략이라는 점을 강조한 부분이다. 

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 CARDS 연구에서 아토르바스타틴은 위약 대비 LDL-C를 40%, 심혈관사건 위험을 37% 감소시킨 것으로 나타났다. 일본인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 MEGA 연구에서도 식습관개선에 프라바스타틴을 추가한 환자가 식습관개선만 시행한 환자보다 LDL-C는 15%, 관상동맥질환 발생률은 33% 감소시킨 것으로 보고됐다. 특히 뇌경색 발생률은 57%, 관상동맥질환과 뇌경색 통합 발생위험은 36% 낮춘 것으로 나타났다. 이 결과에 대해 Odawara 교수는 “백인 환자에서는 관상동맥질환 위험이, 아시아 환자에서는 뇌졸중 위험이 높은 것으로 나타나는 가운데 스타틴은 관상동맥질환과 뇌졸중 모두에 효과적인 것으로 나타났다”고 평했다.

높은 강도의 스타틴 혜택이 크다는 점을 확인한 연구로는 REAL-CAD 연구를 꼽았다. REAL-CAD 연구에서는 안정형 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교했다. 그 결과 피타바스타틴 4mg군은 피타바스타틴 1mg군 대비 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원에 대한 통합적인 위험이 19% 낮은 것으로 나타났다.

Odawara 교수는 REAL-CAD 연구에 관련해 “고위험군에서 고용량 스타틴이 효과적이라는 근거가 됐다”고 평했다. 여기에 더해 “스타틴의 심혈관질환 1, 2차예방 관련 연구를 분석하면 당뇨병 등 심혈관질환 위험도가 높은 환자에서 더 엄격한 LDL-C 관리가 필요한 것으로 나타난다”며 고용량 스타틴의 필요성에 무게를 뒀다.

피타바스타틴 HDL-C 증가 효과

Odawara 교수는 “높은 LDL-C와 함께 낮은 HDL-C도 관상동맥질환 위험을 높인다”며 피타바스타틴이 LDL-C 강하와 함께 HDL-C 증가에도 효과적이라는 점을 강조했다.

COMPACT-CAD 연구에서는 피타바스타틴(2~4mg)과 아토르바스타틴(10~20mg)을 비교한 결과 LDL-C 강하에서는 유사한 효과를 보였지만, HDL-C는 피타바스타틴군에서 유의하게 증가했다.

CHIBA 연구의 대사증후군 환자 하위분석에서도 피타바스타틴(2mg)과 아토르바스타틴(10mg)을 비교했을 때 LDL-C 강하 효과는 유사했지만, 중성지방 감소와 HDL-C 증가효과는 피타바스타틴군에서만 차이를 보였다. 추가적으로 비HDL-C와 체중에 따른 영향을 평가한 결과에서 아토르바스타틴은 체중, 허리둘레, 체질량지수(BMI)가 높을수록 비HDL-C 수치가 높은 것으로 나타났지만, 피타바스타틴은 영향이 없는 것으로 나타났다.

혈당·약물대사 관련 안전성

당뇨병 관련 안전성도 피타바스타틴의 강점으로 꼽았다. 고강도 스타틴으로 분류되는 아토르바스타틴, 로수바스타틴은 심혈관에 대한 혜택은 크지만 당뇨병 발생 위험도 함께 보고하고 있다. 이에 대해 Odawara 교수는 “스타틴 강도 및 종류별로 당뇨병 발생 위험이 다양하게 나타나는 가운데 피타바스타틴은 다른 스타틴과 비교했을 때 당뇨병 위험을 높이지 않은 것으로 나타났다”고 설명했다.

관련 근거로는 우선 유럽에서 제2형 당뇨병과 이상지질혈증을 동반한 환자들을 대상으로 진행한 무작위 이중맹검 비열등성 연구를 제시했다. 이 임상시험에서 피타바스타틴 4mg과 아토르바스타틴 20mg을 비교한 결과 베이스라인 대비 LDL-C 강하 정도는 유사했지만, 공복혈당(FPG)은 아토르바스타틴보다 유의하게 낮았다.

CHIBA 연구 하위분석에서도 공복혈당, 당화혈색소(HbA1c), 인슐린, HOMA-IR 등을 비교한 결과 피타바스타틴에서는 공복혈당, HbA1c, 인슐린이 감소하는 경향을 보였지만, 아토르바스타틴에서는 증가했다. 추가적으로 피타바스타틴에 대한 2~4상임상 15개 연구를 메타분석한 결과에서도 새로운 당뇨병은 발생하지 않았고 공복혈당은 0.01mg/dL 감소했으며, HbA1c도 0.03% 감소한 것으로 분석됐다.

특히 내당능장애 환자를 대상으로 누적 당뇨병 발생을 1차 종료점으로 설정한 무작위 대조군 임상시험인 J-PREDICT 연구에서는 피타바스타틴이 생활습관개선군 대비 당뇨병 발생 위험을 18% 유의하게 낮춘 것으로 나타났다. 추가적으로 한국인 급성 심근경색증 등록연구(KAMIR) 하위분석에서도 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴의 신규 당뇨병 발생률이 각각 8.4%, 10.4%, 3.0%로 보고돼 피타바스타틴의 당뇨병 관련 안전성이 확인됐다.

한편 약물대사적인 측면에서도 피타바스타틴이 안전하다는 점에도 무게를 뒀다. Odawara 교수는 “대부분의 스타틴은 CYP3A4를 통해 대사되기 때문에 다양한 약물들과 상호작용을 보이고 근육병증 및 횡문근융해증 위험도가 높아진다. 이에 비해 피타바스타틴은 CYP로 대사되는 양이 적고, 주로 UGT1A3, UGT2B7로 대사되기 때문에 CYP를 매개로 하는 음식과 약물에 대한 상호작용 위험이 적다”고 설명했다.