LDL-C 목표치 내려가니 비스타틴계 병용은 Up

미국 내분비학계는 최근 이상지질혈증 가이드라인을 업데이트하며, 심혈관질환 고위험군에서 강한 약물치료를 통해 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 기존보다 더 낮게 조절해야 한다는 기조를 유지했다. 미국임상내분비학회(AACE)와 미국내분비학회(ACE)는 지난해 10월 공동 합의문 형식을 빌어 ‘이상지질혈증 관리와 심혈관질환 예방 알고리듬’ 제목의 가이드라인을 업데이트해 발표했다. 가이드라인에서 가장 중요한 대목은 ‘LDL콜레스테롤 조절 목표치’와 목표치 달성을 위한 ‘약물치료 알고리듬’이었다. 전체적인 기조는 심혈관질환 위험도에 따라 LDL콜레스테롤 목표치를 50mg/dL 대까지 낮출 수 있도록 했다. 동시에 보다 낮은 LDL콜레스테롤 목표치 달성을 위해 기존의 스타틴 단독요법에서 스타틴에 비스타틴계을 병합하는 강력한 약물치료를 요구하고 있는 것도 특징이다.

목표치 기준 치료

AACE·ACE 이상지질혈증 가이드라인은 미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)와 달리 환자의 심혈관질환 위험도에 따라 LDL콜레스테롤 목표치를 규정하고, 이를 달성하는 것을 목표로 치료전략을 제시하고 있다는 것이 특징이다. ACC·AHA가 스타틴 강도에 따른 치료를 주문했다면, AACE·ACE는 목표치를 기준으로 치료전략을 짜고 있다.

심혈관질환 위험도

LDL콜레스테롤 목표치를 기준으로 치료하기 위해서는 어디까지 조절해야 하느냐, 즉 심혈관질환 위험도에 따른 목표치를 설정하는 것이 최우선이다. 양 학회는 이 부문에서 이전에는 볼 수 없었던 위험군을 새롭게 정의하고 강력하고 엄격한 LDL콜레스테롤 목표치를 요구한 바 있다. 2020년 가이드라인에서도 이 같은 기조는 유지됐다.

가이드라인이 제시한 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험도를 보면, 저위험군(low risk)·중위험군(moderate risk)에 이어 고위험군(high risk)·초고위험군(very high risk)의 기존 분류에 극위험군(extreme risk)이라는 최상위 등급을 신설한 것이 눈에 띈다.

극위험군

극위험군은 △불안정형 협심증을 포함한 진행성 ASCVD를 겪고 있는 환자그룹이다. △당뇨병 또는 만성신장질환(CKD 3기 이상)을 동반한 ASCVD 병력자와 ASCVD 조기 발병력(남성 55세, 여성 65세 미만)의 환자그룹도 극위험군에 속한다. 이 위험도 분류를 적용하면 당뇨병을 동반한 ASCVD 환자는 극위험군으로 보고 치료해야 한다.

초고위험군

극위험군에게 최상위 자리를 내준 초고위험군은 기존과 큰 차이가 없다. △ASCVD 병력자 또는 급성관상동맥증후군(ACS), 경동맥질환, 말초동맥질환 입원, 10년내 심혈관질환 발생위험 ＞ 20% △1개 이상 위험인자 동반한 당뇨병 △알부민뇨 동반 CKD 3기 이상 △HeFH(이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증) 환자그룹을 의미한다.

55mg/dL 미만조절

AACE·ACE는 ASCVD 초고위험군에게 기존과 같이 LDL콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했다. 반면 새롭게 지정한 극위험군에게는 이 보다 강력한 목표치를 요구하고 있다.

AACE·ACE는 초고위험군 위에 극위험군이라는 위험도 그룹을 추가하고, 이들에게 70mg/dL 미만보다 강력한 55mg/dL 미만까지 LDL 콜레스테롤을 낮추라고 주문했다. “ASCVD 극위험군 환자에서 고용량 스타틴 집중치료 또는 스타틴 + 에제티미브 또는 PCSK9억제제 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 더 낮추고 55mg/dL 미만 목표치에 도달해야 한다”는 설명이다.

스타틴 + 비스타틴계

한 가지 흥미로운 점은 이번 가이드라인에서 “극위험군의 LDL콜레스테롤 목표치 55mg/dL 미만조절 권고가 IMPROVE-IT 연구에서 기원했다”고 명시됐다는 것이다. IMPROVE-IT 연구는 콜레스테롤합성억제제 스타틴에 더해지는 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브의 심혈관질환 임상혜택을 입증한 대표적 사례다. 이 연구에서 스타틴 + 에제티미브 병용요법은 LDL콜레스테롤을 53mg/dL까지 낮춰 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 줄일 수 있었다(hazard ratio 0.936, P=0.016).

단독증량보다 병용치료

가이드라인에서는 LDL콜레스테롤을 조절하기 위한 1차치료제로 스타틴 단독요법을 권고하고 있다. 하지만 스타틴 불내약성 또는 치료실패의 경우 적용되는 2차치료에서는 기존과는 다른 변화를 추구하고 있다.

즉 스타틴 단독치료로 목표치 달성에 실패했을 경우, 스타틴 단독을 유지한 상태에서 더블도즈로 증량하는 것보다는 비스타틴계 지질치료제와 병용하도록 유도하고 있다. “스타틴 단독으로 목표치를 달성하지 못하는 경우, (스타틴 증량보다는)스타틴에 콜레스테롤흡수억제제·PCSK9억제제 등의 병용을 고려해야 한다”는 설명이다.

AACE의 설명에 따르면, 스타틴 더블도즈 증량은 LDL콜레스테롤 감소에 있어 6%가량의 추가혜택에 그친다. 때문에 스타틴 증량보다는 상호보완 기전의 다른 약물을 병용하는 것이 효과적이라는 것이다.

단독요법 한계

AACE·ACE는 이와 관련해 “스타틴(단독요법)이 콜레스테롤 저하를 위한 1차선택”이라면서도 “공격적인 스타틴 단독치료에도 불구하고 심혈관질환 1·2차예방과 관련해 잔여 위험이 상당 부분 존재한다”고 밝혔다. “스타틴 불내약성 또는 치료실패 등이 일부 환자에서 스타틴 집중요법을 적용하는데 제한으로 작용한다”는 설명이다.

양 학회는 이 같은 제한으로 인해 일부 환자에서 LDL콜레스테롤 목표치를 달성하기 위해 다른 지질저하제의 추가 또는 병용이 요구된다”고 언급했다. 더 나아가 이 같은 병용요법의 심혈관 혜택의 근거로 IMPROVE-IT, FOURIER, ODYSSEY 연구 등을 제시했다.

병용혜택

현재 LDL콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방은 ‘The Lower, The Better’의 개념이 정석으로 받아들여지고 있기 때문에 심혈관질환과의 싸움에서 스타틴의 승산이 상당히 높다. 하지만 스타틴도 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 예방이라는 궁극적인 목적을 달성하는 데 한계가 없다고는 말할 수 없다. 스타틴 자체의 문제라기보다는, 다양한 루트와 병태생리의 이상지질혈증을 막아내기에 벅차다는 것이다. 즉 단독요법의 한계라고 보는 게 맞다.

스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 경우에는 이를 대체하거나 힘을 보탤 수 있는 새로운 전략이 필요하다. 이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. △스타틴의 용량을 높이든지 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하는 것이다.

스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려해야 한다. 스타틴 표준용량에 2배씩 용량을 증가시키는 경우, 각각의 증량단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다. 반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다.

이에 근거해 AACE·ACE 가이드라인에서는 극위험군을 일례로 들어 “고강도 스타틴 치료와 생활요법에도 불구하고 목표치에 도달하지 못하는 경우, 에제티미브나 PCSK9억제제 등을 추가해야 한다”고 권고했다. 특히 “(2차선택 시) 비용을 고려할 때 PCSK9억제제보다는 에제티미브가 선호된다”는 부연도 주목된다.