집중 혈당조절의 미세혈관합병증 혜택

[ADVANCE 연구 20주년 특집기사 – II] 당뇨병이 무서운 이유는 사망이나 중증장애로 이어질 수 있는 혈관합병증 위험 때문이다. 당뇨병 환자의 상당수가 대혈관합병증, 즉 심혈관질환에 의해 사망한다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 대혈관합병증 뿐 아니라 미세혈관합병증도 문제다. 특히 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy)과 같은 미세혈관합병증은 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 더욱 증가시키는 위험인자로 작용하기 때문에 예방 또는 관리가 반드시 필요하다. 제2형당뇨병 환자에서 적극적인 혈당조절을 통해 장기적으로 신장질환 위험을 줄인 사례는 설폰요소제 글리클라지드 엠알(MR, modified release)을 검증한 ADVANCE 연구가 대표적이다. ADVANCE에서 ADVANCE-ON까지 총 10년 동안 진행된 치료관찰 및 확대관찰에서 글리클라지드를 기반으로 하는 집중 혈당조절을 통해 장기적으로 말기신장질환 위험을 유의하게 줄일 수 있었다.

미세혈관합병증 위험

미국당뇨병학회(ADA)는 올해 초 새롭게 발표한 당뇨병 관리 가이드라인에서 ‘미세혈관합병증 위험관리’ 섹션을 별도로 만들어 예방과 관리전략을 권고하고 나섰다. 특히 미세혈관합병증 중에서도 “당뇨병 환자의 20~40% 정도에서 발생한다”며 당뇨병성신장질환 또는 만성신장질환에 설명을 집중시켰다.

ADA의 설명에 따르면, 당뇨병 환자에서 만성신장질환이 동반되면 심혈관질환 위험이 현저히 상승한다는 데 문제의 심각성이 있다. 때문에 제2형당뇨병 치료 시에는 신장질환 위험을 유념하고, 미세혈관합병증의 발생을 억제하고 지연시키기 위해 적극적인 혈당조절에 임해야 한다. ADA는 이와 관련해 “일련의 대규모 임상연구에서 집중 혈당조절을 통해 제1·2형당뇨병 환자의 알부민뇨 발생과 진행을 늦출 수 있었다”며 적극적인 혈당조절의 필요성을 강조했다.

ADVANCE

ADA가 당뇨병 환자에서 신장질환 발생 및 진행억제를 위한 적극적인 혈당조절의 당위성을 이야기하며 인용했던 ‘일련의 대규모 임상연구’에는 ADVANCE 연구도 포함돼 있다. ADVANCE 연구에서는 당뇨병 환자에서 혈압의 높고 낮음에 관계 없이 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 이뇨제 고정용량 병용요법의 혈압강하 전략을 통해 궁극적인 대혈관 및 미세혈관합병증 위험을 개선할 수 있다고 보고됐다(Lancet 2007).

혈당조절 연구

한편 ADVANCE 연구에서는 설폰요소제 계열 혈당강하제 글리클라지드 엠알 요법을 통한 집중 혈당조절과 표준요법의 임상혜택을 비교하기도 했다(NEJM 2008). 결과는 글리클라지드 기반의 집중혈당조절군의 미세혈관 및 대혈관합병증 복합빈도가 표준요법군에 비해 10% 낮아 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(hazard ratio 0.90, P=0.01).

특히 글리클라지드 기반의 집중혈당조절군의 미세혈관합병증이 표준요법 대비 14%(hazard ratio 0.86, P=0.01) 감소했으며, 미세혈관 합병증 중 하나인 신장질환의 상대위험도는 21%(hazard ratio 0.79, P=0.006) 감소하였다.

ADVANCE-ON

한편 글리클라지드를 통한 집중 혈당조절의 혈관합병증 위험감소 혜택은 5년을 넘어 10년 후까지 이어지는 것으로 보고됐다. ADVANCE 연구의 혈당조절 그룹을 들여다 본 5년 치료관찰에 더해 환자들을 5년 더 확대관찰한 ADVANCE-ON 연구를 통해서다(NEJM 2014). ADVANCE-ON은 ADVANCE 연구의 5년에 더해 환자들을 5년 더 확대관찰한 결과다.

ADVANCE-ON 연구에서 주목해야 할 대목은 글리클라지드 기반 집중혈당조절 요법의 신장질환 혜택, 즉 신장보호효과다. ADVANCE와 ADVANCE-ON을 통틀어 총 10년을 관찰한 결과, 글리클라지드 집중조절군의 말기신장질환(ESRD) 상대위험도가 대조군에 비해 46%(hazard ratio 0.54, P=0.007) 낮았다.

ADVANCE 본 연구의 5년 관찰에서는 글리클라지드 집중조절군의 말기신장질환 위험이 65%(hazard ratio 0.35, P=0.02) 낮아 역시 유의한 차이를 보인 바 있다. 총 10년간 집중 혈당조절 그룹의 신장 관련 임상혜택이 장기적으로 유지됐다는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로 두 연구의 분석에서 집중 혈당조절군의 말기신장질환 상대위험도가 유의하게 큰 수치로 감소한 것이 눈에 띈다.

학계에서는 ADVANCE와 ADVANCE-ON 연구에서 관찰된 장기적인 혈관합병증 개선혜택을 ‘레거시이펙트(legacy effects)’라는 가설로 설명하고 있다. 당뇨병 환자의 경우 초기에 강력한 혈당조절 목표치에 도달하면, 죽상동맥경화증의 발생·진행을 억제 또는 지연시켜 궁극적으로 신장질환이나 심혈관질환과 같은 혈관합병증 위험을 장기간에 걸쳐 줄일 수 있다는 개념이다.

ADVANCE 혈당조절 연구는 투여 초기부터 강력한 혈당강하 효과를 나타내는 글리클라지드 엠알 기반요법의 집중 혈당조절 전략과 표준요법의 혈관합병증 위험도를 비교·평가했다. 즉 초기의 강력한 혈당조절을 통해 10년이 넘는 장기적인 기간까지 혈관합병증 개선혜택을 유지할 수 있었던 것이다.