“당뇨병 위험없이 혜택 극대화 패러다임 찾아야”

우리나라에서도 대사증후군 환자가 늘면서, 대사증후군을 구성하는 인자들의 위험도를 고려한 이상지질혈증 치료에 관심이 쏠리고 있다. 당뇨병·이상지질혈증·고혈압 등이 동반이환되는 대사증후군 환자들의 경우, 대표적 지질저하제인 스타틴 치료가 불가피하다. 하지만 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 스타틴이 다른 한 쪽에서는 당뇨병이나 근육병증 등 부작용 위험을 보고하며 광범위 처방의 장애물로 작용하고 있다. 이에 가천의과학대학 고광곤 교수(가천대길병원 심장내과, 심장대사증후군학회장)는 최근 열린 이상지질혈증 관련 심포지움에서 ‘심혈관질환 예방효과에 당대사 혜택까지 갖춘 리바로’에 대해 강연, 스타틴의 처방이 확대되고 있는 상황에서 부작용 위험은 줄이고 혜택은 키울 수 있는 새 치료 패러다임을 소개했다. 고 교수는 지질치료제 처방과 관련해 최근 이슈가 되고 있는 신규 제2형당뇨병 발생위험을 배제 또는 최소화한 상태에서 심혈관질환 위험감소 혜택은 극대화시킬 수 있는 선택으로 피타바스타틴을 꼽았다.

중강도 스타틴

피타바스타틴은 우리나라에서 처방되는 대표적 중강도 스타틴 제제다. 스타틴은 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하 정도에 따라 고강도(50% 이상), 중강도(30~49%), 저강도(30% 미만)로 나눌 수 있다. 고광곤 교수는 용량·강도에 따른 스타틴 처방과 관련해 “실제 임상에서는 고강도 스타틴이 필요한 경우가 드물고 대부분 중강도 스타틴이 LDL콜레스테롤 강하치료에 처방된다”고 설명했다. 이는 실제 우리나라 임상에서 고강도와 중강도 스타틴의 LDL콜레스테롤 강하 정도에 큰 차이가 없기 때문이다.

고 교수가 인용한 KAMIR-NIH 연구에 따르면, 우리나라 심근경색증 환자에서 스타틴 비사용 대 사용 환자의 심혈관사건 상대위험도는 유의한 차이를 보였다. 하지만 스타틴 사용자만 보았을 때는 중·저강도와 고강도 스타틴의 주요심혈관사건 위험도(중·저강도 7.6%, 고강도 8.0%, P=0.423)는 유의한 차이를 보이지 않았다.

REAL-CAD

고광곤 교수는 중강도 스타틴의 심혈관질환 예방효과 검증사례로 피타바스타틴을 시험한 REAL-CAD 연구를 소개했다. 아시아인 대상의 연구에서 피타바스타틴 4mg과 1mg을 비교한 결과, 고용량군의 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증) 상대위험도가 19%나 유의하게 낮았다.

TOHO-LIP

가장 최근의 연구로는 피타바스타틴과 같은 중강도 용량의 스타틴 제제를 비교한 사례도 있다. TOHO-LIP 연구로 피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg의 LDL콜레스테롤 강하력 및 심혈관 아웃컴을 비교한 결과다.

고 교수는 총 240주의 치료·관찰결과, LDL콜레스테롤 등 지질프로파일의 변화는 두 군 간에 차이가 없었던 반면 심혈관사건 복합빈도(심혈관 사망, 돌연사, 심근경색증, 뇌졸중, TIA, 심부전)는 2.9% 대 8.1%로 피타바스타틴군의 상대위험도가 66%나 낮았다(HR 0.342, 95% CI 0.160-0.734)고 밝혔다.

당뇨병 위험

고 교수는 이렇듯 심혈관질환 예방효과를 인정받고 있는 스타틴이지만, 신규 당뇨병 발생위험이라는 복병이 처방의 장애물로 작용한다고 지적했다. 그렇다면 스타틴의 당뇨병 발생위험은 실재하는 것이며, 누가 더 위험하고, 그 위험도는 어느 정도일까?

고 교수는 먼저 “직접 진행한 연구에서 스타틴의 용량이 높아짐에 따라 당화혈색소(A1C) 수치와 인슐린저항성(QUICKI index) 위험이 증가하는 것을 관찰했다(JACC 2010)”고 밝혔다. JUPITER 연구에서는 스타틴 사용에 따른 신규 당뇨병 진단위험이 26% 유의하게 증가했다.

대사증후군·용량·기간·아시아인

또 다른 사례로 TNT, IDEAL, SPARCL 등 대규모 스타틴 임상연구를 메타분석한 결과 대사증후군 구성인자(고혈당, 비만, 고중성지방, 고혈압)의 갯수가 많을수록, 중강도 스타틴보다 고강도 스타틴을 쓸수록 당뇨병 발생위험이 높았다. 가장 대표적인 사례인 METSIM  연구에서는 대사증후군 환자를 대상으로 스타틴 사용군과 비사용군을 비교한 결과, 스타틴 사용군에서 당뇨병 발생빈도가 46%나 높았다.

특히 우리나라에서 진행된 리얼월드 관찰연구에 따르면, 스타틴 투약기간이 길어질수록 제2형당뇨병 위험도가 증가하는 것으로 나타났다. 또한 고 교수는 스타틴의 당뇨병 위험증가와 관련해 주목해야 할 대목으로 아시아인에서 스타틴에 의한 당뇨병 발생위험이 더 높게 나타난다고 지목했다.

피타바스타틴 기전

고 교수는 당뇨병과 같은 스타틴의 부작용 위험에서 자유롭게 심혈관질환 위험감소 혜택을 극대화시킬 수 있는 방안의 하나로 중강도 스타틴의 사용을 권고했다. 급성관상동맥증후군(ACS) 병력자를 제외한 심혈관질환 1·2차예방에 중강도 스타틴과 비스타틴계 LDL콜레스테롤저하제의 병용을 적용하는 것이 권장된다는 설명이다.

중강도 스타틴 중에서는 가능하면 당뇨병 위험증가와 무관한 제제를 선택하는 쪽에 무게를 실었다. 대표적 예가 피타바스타틴이다.

고 교수의 설명에 따르면, 피타바스타틴은 작용기전에서부터 혈당증가와 무관함을 증명하고 있다. 피타바스타틴은 높은 지질 친화성(lipophilicity)을 갖고 있으면서도 애디포넥틴(adiponectin) 수치는 증가시킨다. 특히 당대사와 관련해 중요한 인자인 GLUT-4의 위치이동(translocation)에 영향을 주지 않으며 인슐린 분비를 늘리고 저항성은 개선하는 것이 특징이다.

당뇨병 위험 연구결과

피타바스타틴은 일련의 연구를 통해 용량에 따라 궁극적으로 당뇨병 위험을 증가시키지 않는다는 것을 입증해 왔다. 먼저 REAL-CAD 연구에서는 1mg과 4mg 두 용량 사이에 신규 당뇨병 발생빈도의 유의한 차이가 없었다.

한국에서 진행된 KAMIR 연구에서는 아토르바스타틴·로수바스타틴·피타바스타틴을 비교한 결과, 신규 당뇨병(NODM) 빈도가 8.4%·10.4%·3.0%로 피타바스타틴 처방군의 위험도가 가장 낮았다. 또 다른 사례인 한국인 대상의 KOREA DM 연구에서는 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받은 당뇨병 위험요인이 최소 1개 이상인 환자를 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교했는데, 신규 당뇨병 발생빈도에 차이가 없었다.

유효성·안전성

고 교수는 피타바스타틴의 유효성과 안전정 근거에 기반해 이상지질혈증 환자 전반은 물론 당뇨병이나 당뇨병전단계 환자, 더 나아가서는 혈당이 정상인 환자까지 광범위한 스펙트럼에서 피타바스타틴을 처방할 수 있을 것이라고 밝혔다. REAL-CAD와 TOHO-LIP 연구에서는 심혈관질환 예방효과를, KAMIR나 KOREA DM 연구에서는 당뇨병 안전성을 검증받았기 때문이다. 이에 근거해 영국을 시작으로 총 31개 국가에서 피타바스타틴이 당대사나 당뇨병에 부정적 영향이 없음을 공인한 바 있다는 설명이다.