관상동맥질환 예방을 위한 항혈전요법
- 고려의대 홍순준 교수

관상동맥질환(coronary artery disease, CAD)의 2차 예방을 위해서 경구 항혈소판 요법은 필수다. 관상동맥 중재술을 시행하는 경우 일시적 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)도 매우 중요한 사항이다. 최근에는 저용량 경구용 항응고제(direct oral anticoagulant agent, DOAC)가 CAD 분야에 사용되고 있다. DOAC이 소개된 이후 최근 대부분의 심방세동(atrial fibrillation, AF) 환자에서의 뇌졸중 예방은 DOAC을 기반으로 진행되고 있다. 그런데 이런 AF 환자의 약 30%에서 CAD가 동반된다.  따라서 AF 환자의 CAD 사례에서 항응고제와 항혈소판제와의 복합사용이 요구되고 있다(dual pathway antithrombotic therapy, 이중 경로 항혈전요법). 이런 이중 요법은 출혈에 대한 문제를 항상 동반하고 있어 환자의 상태에 따른 약제 선택의 중요성이 강조되고 있다. 이에 환자의 상태에 따른 CAD에 대한 치료 방법을 기반으로 한 적절한 항혈전요법을 현재까지 발표된 문헌들을 바탕으로 정리했다.

I. 관상동맥중재술 없이 약물 치료를 기반으로 하는 CAD

(1) 안정형 CAD 환자(Stable CAD)

1899년 아스피린이 소개된 이후 현재까지도 항혈소판요법의 기초를 이루고 있다. 아스피린은 심플하면서도 생명 연장에 도움이 되고 상대적으로 저렴하므로 오늘날에도 그 중요성을 인정받고 있다. 아스피린은 3만 9308명의 CAD 환자의 2차 예방에 대한 메타분석에서 심근경색증(MI)과 뇌졸중을 현저하게 감소시켰다.

아스피린을 견디지 못하는 환자의 경우에는 클로피도그렐이 유사한 안전성을 가진 효과적인 대안으로 제시되고 있다. 아스피린과 와파린의 병용요법은 이익 대비 출혈 위험이 높아 배제됐으나, 최근 COMPASS 연구에서 안정된 죽상경화증(CAD 및 말초동맥질환) 환자를 대상으로 매우 낮은 용량의 리바록사반(하루 2회 2.5mg)과 아스피린과의 병용사용군이 아스피린 단독군과 비교했을 때 총 사망률을 23% 감소, 뇌졸중을 44% 감소, MI는 14% 감소시키는 좋은 결과를 보여줬다. 이에 병용요법의 필요성이 다시 제기되고 있다.

다만, 여전히 출혈의 위험은 아스피린 단독에 비해 66% 높았고 주로 위장 출혈과 관련이 있었다. 따라서 안정된 CAD에서는 여전히 아스피린이 2차 예방을 위한 최적의 치료방법이며, 클로피도그렐이 좋은 대안으로 인정받고 있다. 또한 DOAC의 병용투여는 혈전사건의 위험이 증가한 환자에게서 효과적일 수 있다.

(2) 급성관상동맥증후군 CAD 환자(Acute coronary syndrome, ACS)

ACS의 병태 생리학을 고려할 때, DAPT과 같은 강력한 항혈전요법은 초기부터 사용이 권장된다. 이는 아스피린과 클로피도그렐의 병용 요법을 MI 치료의 표준 치료방법이 되게 한 CURE(Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events) 연구를 기반으로 하고 있다. 클로피도그렐과 비교해 더 강력한 P2Y12차단제인 프라수그렐과 티카그렐러는 ACS 후 DAPT에서 더 나은 결과들을 보여줬다. DOAC의 병용투여에 대해 발표된 ATLAS ACS TIMI 51 연구에서는 리바록사반과 DAPT의 병용이 32%의 사망률 감소를 가져왔지만 두개내출혈이 포함된 출혈을 4배 이상 증가시키는 것으로 보고됐다. 이러한 3제요법은 유럽에서는 승인됐지만 미국에서는 승인받지 못했다.

한편 ACS에 있어서 DAPT의 기간은 또다른 중요한 쟁점이다. 현재의 지침에서 제안하고 있는 12개월을 넘어서 DAPT를 유지하는 것에 대해 PEGASUS TIMI-54 연구에서는 티카그렐러 기반 DAPT가 경미한 비율의 출혈을 발생시켰지만 MI, 뇌졸중 및 심혈관 사망의 결합 비율을 줄이는 것으로 보고했다.

또한 위에서 언급하였던 COMPASS 연구에서 제시한 아스피린과 DOAC의 병용요법도 출혈을 증가시켰으나 사망률 감소를 보고했다. 티카그렐러와 DOAC의 직접 비교는 아직 없어 향후 연구가 주목된다. 따라서 약물치료를 기반으로 하는 ACS 환자의 경우 예외적인 출혈 위험이 있는 환자를 제외하고 최소 12개월의 DAPT를 유지해야 한다.

(3) AF을 동반한 안정형 CAD 환자(Stable CAD with AF)

CAD 환자가 AF을 동반하고 있는 경우의 항혈소판제의 선택에 많은 고민을 하게 된다. 항혈소판과 와파린의 병용은 레지스트리 연구에서 2배의 출혈 증가를 보였다. 이는 DOAC에서도 마찬가지의 경향이 관찰된다. 다만 DOAC은 와파린에 비해 출혈 합병증이 적기 때문에 추가 혈전치료가 필요할 때는 DOAC이 선호된다.

또한 DOAC 병용투여 시 항혈소판요법에서 아스피린을 제외하는 방법을 고려할 수 있다. 이를 통해 사망, 뇌졸중, MI 또는 스텐트 혈전증과 같은 허혈성사건의 명백한 증가없이 주요 출혈의 위험을 절반으로 줄이는 것이 보고됐다. 다만 이 같은 효과는 관상동맥중재술(PCI)을 시행받은 환자를 대상으로 한 결과에서 보고된 것으로 중재술 없이 약물 기반치료를 하는 환자에 대한 항혈소판제와 DOAC의 병용에 대한 무작위 연구는 아직 없다.

따라서 현재까지 AF를 동반하고 있는 안정형 CAD에서 경구 항응고제 이외에 항혈소판요법이 필요한 적응증은 관상동맥 중재술이다. 중재술 이후 대부분의 환자에서 6~12개월 후에 항혈소판요법의 중단이 권고된다. 다만, 다혈관 CAD 및 다수의 스텐트 시술 등의 혈전 발생 고위험군의 경우 추가적인 항혈소판요법을 고려할 수 있다.

II. 관상동맥 스텐트 치료 기반 CAD

(1) 관상동맥 중재술을 시행한 안정형 CAD 환자 (Stable CAD with PCI)

아스피린과 P2Y12차단제가 포함된 DAPT는 안정형 CAD 환자의 항혈소판요법에 있어서 가장 표준 치료방법이다. DAPT 치료는 아스피린 150~300mg (또는 80~150mg 정맥 내)의 경구 로딩 용량에 이어 75~100mg의 일일 경구 투여와 600mg의 클로피도그렐 로딩 용량에 이어 매일 75mg의 유지 용량으로 시작할 수 있다. 프라수그렐 또는 티카그렐러는 특정 고위험 상황(예: 좌주 관상 동맥 스텐트, 만성 전체 폐쇄 병변과 같은 복잡한 중재술)에 대해 선택된 환자 또는 클로피도그렐 유지 관리 중 스텐트 혈전증의 병력이 있는 환자에서 고려될 수 있다.

안정형 CAD에서 클로피도그렐과 티카그렐러를 직접비교한 ALPHEUS 연구에서는 양군간에 허혈성 심장사건 차이는 없었지만 티카그렐러군에서 경미한 출혈이 많이 발생했다. 스텐트 치료 이후 아스피린과 클로피도그렐의 DAPT가 표준이다. DAPT 기간은 10년 이상 논쟁이 지속돼 왔으나 최근 치료지침에서는 여전히 6개월의 DAPT를 원칙으로 하고 있다.

그러나 출혈 위험이 높은 환자의 경우 3개월 혹은 1개월까지 단축할 수 있다. 반대로 허혈 위험이 높은 일부 특정 환자에서는 6개월 이상의 DAPT를 고려할 수 있다.

(2) 관상동맥 중재술을 시행한 ACS CAD 환자(ACS with PCI)

스텐트 시술을 받은 모든 ACS 환자는 DAPT(아스피린 및 클로피도그렐)를 사용함으로써 스텐트 혈전증의 치명적인 합병증을 감소시킬 수 있다. 또한, 스텐트 시술을 받은 ACS 환자에게서 티카그렐러와 프라수그렐과 같은 강력한 항혈소판제는 보다 우월한 효과를 보였다.

다만 티카그렐러가 전반적인 ACS 환자에게서 효과를 보여준 반면 프라수그렐은 관상동맥 조영술을 확인한 후 스텐트를 삽입한 환자에게서만 적응증을 받고 있다. 스텐트 시술을 받은 ACS환자에서의 DOAC 사용은 유용한 결과와 가능성을 보여줬지만 아직 더 많은 연구가 필요하다. 스텐트 시술을 받은 ACS 환자의 DAPT 기간은 대규모 무작위 연구들을 바탕으로 ACS 이후 1년간 사용할 것을 권고하고 있다. PEGASUS TIMI-54 연구의 경우 허혈 위험이 높은 환자에게서는 1년 이상의 DAPT 기간을 제안하고 있지만 한편으로는 출혈 위험이 높은 환자의 경우 DAPT 기간을 6개월로 단축할 수 있다. 따라서 ACS 이후 DAPT 기간은 환자 개별 위험도에 따른 조절이 필요하다.

(3) AF가 있으면서 관상동맥 중재술을 시행한 ACS 환자(AF and ACS with PCI)

스텐트 시술을 받는 AF 환자의 수는 빠르게 증가하고 있다. AF가 있는 ACS 환자에게는 뇌졸중 예방을 위한 항응고요법과 스텐트 혈전증 등의 허혈 사건을 예방하기위한 항혈소판요법이 동시에 요구된다. 이는 출혈 위험을 크게 증가시킬 수 있고, 출혈은 사망률과 밀접한 연관이 있다. 이를 줄이기 위한 방법으로 DOAC의 사용과 아스피린을 제외하는 방법이 제시되고 있다.

PIONEER AF-PCI 연구에서는 리바록사반 15mg 과 P2Y12억제제의 병용투여의 효과를, RE-DUAL PCI 연구에서는 다비가트란과 P2Y12억제제의 병용투여가 효과를 보였고 이는 현재 가이드라인에서도 치료 방법으로 제시되고 있다. 정리하면, 스텐트 시술을 받은 AF 환자의 경우 경구 항응고제와 함께 아스피린과 클로피도그렐이 가장 많이 사용된다.

항응고제의 경우 와파린에 비해 리바록사반과 다비가트란이 출혈을 줄였다. 아스피린을 제외하면 와파린 혹은 DOAC을 사용하더라도 출혈이 크게 감소한다. 따라서 항응고치료와 항혈소판치료의 복합치료(이중경로 항혈전요법)는 출혈 위험이 높은 환자에게는 위험하지만, 허혈 위험이 높은 환자에게서는 1개월동안 권장된다. 아직까지는 스텐트 시술을 받은 AF 환자의 항혈전 요법은 개인의 특성에 맞춘 치료가 요구되고 있으며 향후 새로운 연구 결과들이 나오면 보다 구체적인 항혈전 복합 치료를 할 수 있을 것 같다.