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현대의 스타틴을 이용한 이상지질혈증 치료는 2차예방에서 확실한 효과를 보여 여러 가이드라인에서 표준치료로 자리잡았다. 즉 죽상경화성 심혈관질환, 뇌혈관질환을 앓은 환자의 경우 평생 스타틴을 복용해 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 낮추도록 권유하고 있고 그 기준은 최근 점점 낮아져서 초고위험 환자의 경우, 유럽에서는 LDL-C를 55mg/dL까지 낮추도록 권유하고 있다.
그러나 스타틴을 이용한 LDL-C 강하전략은 그 유용성에도 불구하고 잔존위험(residual risk)이 많게는 50% 이상 있다고 알려져서 이 이외의 다른 치료법의 필요성이 있어 왔다. 그 중 대표적인 것이 중성지방(TG) 감소와 HDL콜레스테롤(HDL-C) 증가전략이다. HDL-C 증가전략은 주로 CETP억제제를 이용해 그 수치를 올렸으나 그 동안의 여러 대규모 임상연구 결과가 좋지 못했고, 과거 torcetrafib를 이용한 임상연구는 오히려 임상사건을 증가시킨 바 있어서 현재 CETP억제제를 이용한 HDL-C 증가전략은 더 이상 권장되고 있지 않다.
이후 남은 전략은 TG 감소인데, 이를 도모할 수 있는 약제는 대표적으로 fenofibrate와 omega-3 fattty acid이다. 이중 fenofibrate를 이용한 대표적 연구들인 ACCORD와 FIELD 연구는 비록 일부 특정 군 (low HDL and high TG 군)에서는 임상사건 개선의 가능성을 보였으나, 1차 목표점에서 실패했기 때문에 기전적 유익함에도 불구하고 현재 fenofibrate를 이용한 TG 감소전략은 논란이 지속되고 있다.
오메가-3 지방산(omega-3 fatty acid, O3FA)도 TG를 감소시키는 효과가 있고 그 동안 여러 관찰연구, 단면연구 및 일부 무작위 임상연구에서 그 효과가 증명됐으나 매우 다양하고 대립되는 결과들이 많아서 이 약제를 스타틴 이외의 2차약제로 추천하기에는 그 증거가 부족했었다. 그러나 최근 O3FA의 특정 성분인 eicosapentaenoic acid (EPA)를 고용량으로 사용한 REDUCE-IT 연구가 O3FA의 유효성을 증명해 이 약제가 새로운 조명을 받고 있다.
본 저자는 본 원고에서 최근 대규모 임상연구 데이터를 중심으로 심혈관사건 감소를 위한 잔존위험 감소 약제로서, O3FA의 가능성을 살펴보고자 한다.
O3FA를 이용한 최근 연구성과 1
- REDUCE-IT
Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT) 연구는 O3FA의 구성요소 중 하나인 EPA의 highly purified form인 IPE (icosapent ethyl)를 1일 4g 사용해 위약군과 비교한 연구로서 8179명의 심혈관질환 위험군을 대상으로 시행했다. 환자의 71%가 이미 심혈관질환을 가지고 있었고 29%는 1차예방 대상 환자였다. 58%가 당뇨병 환자였고 LDL-C 중간값은 75mg/dL로 충분히 낮았고 이미 statin을 사용한 환자가 많이 포함됐다. TG는 중간값 216mg/dL이었다.
환자를 5년간 추적관찰했고 주요결과는 1차 목표점은 IPE군에서 17.2%, 위약군에서 22.0% 발생해 상대위험도를 25% 감소시켰다(hazard ratio, 0.75; 95% CI 0.68-0.83). 특히 이러한 좋은 효과는 LDL-C나 TG 도달수치, statin 사용과 무관하게 일관되게 보였다. 단 TG가 200mg/dL 이상, HDL-C가 35mg/dL 이하인 경우 위험도 40% 감소로 다소 더 좋은 결과를 보였다.
이 연구자들이 사후연구를 시행했는데, EPA 의 혈장농도가 증가한 것과 임상사건 개선이 양의 상관관계가 있다는 것을 보고했다. 즉 EPA군은 26.1에서 135.2㎍/mL로 EPA의 농도가 증가했고, 위약군은 26.1에서 27.7㎍/mL로 변화가 없었다.
REDUCE-IT 연구가 positive가 나온 것은
1. EPA (IPE)라는 O3FA의특정 요소를 사용했다는 점
2. 고용량인 4g/d를 이용
3. 심혈관계 고위험군을 대상으로 했다는 점이 주 원인일 것으로 생각한다.
O3FA를 이용한 최근 연구성과 2
- EVAPORATE연구
Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy (EVAPORATE) 연구는 EPA를 이용해 관상동맥의 죽상경화반의 변화를 CT angiography를 이용해 살펴본 연구다.
기존에 이미 스타틴을 복용하는 환자를 EPA 4g/d와 위약군(mineral oil)으로 나눠 18개월 후에 관상동맥 CT를 실행했더니, low-attenuated plaque의 용적이 17% EPA 군에서 감소했고, fibro-fatty와 fibrous plaque도 감소했으나, 대조군에서는 죽상경화반이 증가했다. 이것이 EPA의 임상사건 개선을 일부 설명할 수 있겠다.
EPA 단독치료의 기전
REDUCE-IT 연구에서는 도달한 TG 수치와 무관하게 임상사건이 개선되는 것으로 보아 TG 감소효과 이외의 다른 효과가 임상 상 호전과 연관이 있을 것으로 추론이 가능하다. 특히 EPA 단독이 가지는 특장점이 효과를 발휘했을 것이라 본다.
여러 실험실, 임상연구에서 증명된 EPA의 효과를 lipoprotein metabolism, vasomotor function, inflammation, oxidation, thrombosis, adiponectin and insulin resistance의 측면에서 요약하면 아래 표와 같다(표).
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최근에는 EPA가 DHA와는 달리 cell membrane의 fluidity, cholesterol domain, crystal formation에 관여해 세포막 인지질 층을 안정화시켜 inbtegrity를 잘 유지시킨다고 보고되고 있다. 과거의 논란이 많던 O3FA 이용 연구는 시험약으로 사용하던 O3FA가 음식(fish oil), OTC 제제, 전문의약품 등 다양했고 그 구성성분도 다양했다. 또한 대상환자의 위험도나 목표 변수, 전체 환자수와 추적관찰 기간이 모두 상이해 매우 다양한 모순되는 결과들이 도출돼 왔다.
특히 불순물이 많이 포함돼 있는 O3FA를 사용한 경우는 오히려 환자의 임상예후에 안좋은 영향을 끼쳤을 수 있다. 또한 전통적인 DHA+EPA로 구성된 O3FA는 statin을 기존에 사용하는 경우에는 추가적인 이득을 보일 정도의 효과를 발휘하기 어려웠을 가능성이 있다.
이 연구의 이론적 근거가 됐던 과거 연구는, 일본에서 시행한 JELIS 연구로서 이 연구에서도 EPA를 사용했고 용량은 1.8g/d였다. 이 연구는 고위험군이 다소 적어서 26% 만이 2차예방군 나머지가 1차예방군이었다. 주 결과는 약물군에서 2.8%(262/18645) vs. 위약군에서 3.5%(324/18645)의 심혈관사건이 발생해 상대위험도를 20% 감소시켰다(HR 0.81, 0.69-0.95, p=0·011).
O3FA를 이용한 최근 연구 중 반론
- STRENGTH
2020년 겨울 미국심장협회(AHA)에서 발표되고 최근 출간된 STRENGTH (Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh Cardiovascular Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia)연구는 REDUCE-IT 연구를 정면 반박해 O3FA의 효과가 없다는 결론을 내고 있다. REDUCE-IT 연구에서 사용된 위약이 mineral oil인데 이 것이 해를 끼쳐서 상대적으로 EPA의 효과가 부각돼 효과적으로 나왔다고 주장하고 있다.
STRENTH에서 사용된 위약은 과거 전통적으로 사용되던 위약인 corn oil이다. 그러나 mineral oil도 neutral하다는 데이터가 충분하다는 반론도 현재 많이 있다. 본인의 생각은 STRENTH 연구에서 사용된 O3FA가 DHA+EPA 라는 점, 위험도가 REDUCE-IT 만큼 높은 환자군이 아니었다는 점이 STRENTH를 실패하게 만들지 않았을까 생각한다.
결론
최근 TG를 낮추기 위한 약제로서 O3FA의 특정 성분인 EPA(IPE)를 고용량, 고위험군에서 사용한 대규모 임상연구와 죽상경화증 억제를 본 연구 등에서 O3FA의 유효성을 매우 강력하게 보이는 바, 기존의 스타틴을 사용하는 환자로서 심혈관사건의 잔존 위험이 있거나 재발이 있는 환자에서는 O3FA(EPA)의 고용량 사용을 고려해 볼수 있겠다.
특히 JELIS 연구를 바탕으로 동양인에서는 EPA 1.8g/d, REDUCE-IT 연구를 바탕으로 서양인에서는 EPA 4g/d를 추천하는 바이다 . 최근의 STRENGTH 연구의 반론은 연구 약과 환자 군이 상이하다는 점이 있기 때문에 EPA의 효과를 부정하기에는 증거가 미약하다고 생각한다(그림).
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