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심혈관질환에 대한 유전학적, 역학적 및 임상연구는 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)이 동맥경화증의 원인 및 악화인자임을 명확히 했고, LDL-C를 타겟으로 한 스타틴(statin)은 지질뿐만 아니라 동맥경화 치료제로 자리잡았다. 이 글에서는 스타틴 치료전략 중 단독요법을 중심으로 논해보고자 한다.
1. 2차예방에서 스타틴 치료전략 - 먼저 최대용량의 statin을...
죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에서 고강도 스타틴 요법의 효과는 잘 확립돼 있다. 미국심장학회(ACC)/심장협회(AHA)는 LDL-C 수치와 관계없이 심혈관 위험도에 따라 그룹을 나누고 약물치료를 결정하도록 했지만, 2018년 지침에서는 초고위험군의 경우 LDL-C ＜ 70mg/dL이라는 목표수치를 제시했다. 고강도 스타틴 요법에도 LDL-C ＜ 70mg/dL에 도달하지 못하는 환자가 많기 때문이다.
2019년 유럽심장학회는 고위험군 및 초고위험군에서 LDL-C 수치는 가능한 한(as much as possible) 낮아야 하며, 초고위험 환자는 LDL-C ＜ 55mg/dL 및 기저 LDL-C 대비 50% 이상 감소의 두 가지 치료목표를 동시에 달성해야 한다고 강조했다. 이는 베이스라인 대비 LDL-C 감소로 인한 임상적 유익성과 함께 LDL-C 수치 자체의 위험성도 고려한 것으로 보인다.
올해 심근경색증연구회에서 심근경색증 약물요법에 관한 ‘전문가 합의안’을 발표했다. 고지혈증 치료에 대해 “LDL-C 치료목표는 기저수치의 50% 이상 감소시키면서 70mg/dL 이하로 유지하고, 먼저 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하도록 권고”하고 있다. 유럽에서 제시한 55mg/dL 미만에 대한 목표치는 우리나라의 근거가 없기 때문에 제시하지 않았다.
LDL-C ＜ 55mg/dL의 목표는 우리나라 환자에 적절한가? 스타틴 관련 연구결과는 인종간 차이를 보이지 않으며, PCSK-9 억제제를 이용한 FOURIER 연구의 동양권 환자 대상의 분석에서도 효과 및 안전성이 일관되게 유지되는 것을 확인할 수 있다는 면에서 이러한 목표수치는 일면 타당해 보인다.
그러나 ODYSSEY 연구의 하위분석 결과 LDL-C ＜ 30mg/dL에서는 효과가 나타나지 않았고, 2018년 우리나라의 연구에 의하면 심근경색증 1년 후에는 고강도와 중강도 스타틴 사이에 주요심장사건의 차이가 없었다는 보고가 있다. 우리나라 환자가 다수 포함된 TST 연구 (2020년 NEJM)에서 뇌내출혈 빈도가 LDL-C ＜ 70mg/dL에서 1.3%, LDL-C ＜ 90~110mg/dL에서 0.9%로 보고해 동양인에서 스타틴 치료는 서양인들과 약물역동학이 다를 수 있다는 의견을 제시했다. 아직 우리나라 대상 전향적인 연구는 없어서 결론을 내리기는 어렵다.
기저 LDL-C ＜ 70mg/dL의 매우 낮은 LDL-C를 가진 환자들에서 스타틴이 필요할까? 2011년 KAMIR를 이용한 연구결과는 이런 환자들에서 스타틴을 사용한 군이 사용하지 않은 군에 비해 1년 주요심장사건을 44%, 특히, 전체 사망을 53% 정도 감소시키는 것으로 보고했다(JACC). 그럼 LDL-C을 기저 대비 50% 이상 감소시키는 목표와 LDL ＜ 70mg/dL로 감소시키는 목표 중 무엇이 더 효과적일까?
KAMIR 연구결과는 LDL-C을 50% 이상 감소키는 군이 50% 미만 감소군에 비해 47%의 주요심장사건을 줄일 수 있었고, LDL-C 70mg/dL 미만과 이상 그룹에서는 주요심장사건에서 차이가 없었다. 아무리 낮은 LDL-C라도 그 환자에게는 동맥경화성 사건을 유발할 수 있는 충분히 높은 수치라는 것이고, 고강도 스타틴을 우선 사용해 기저 대비 LDL-C 수치를 50% 이상 감소시켜야 함을 알려주고 있다. 우리나라 ASCVD 환자를 위한 2차예방 치료전략에서도 먼저 고강도 스타틴을 사용해 최대한 LDL-C을 낮추는 것이 필요하다.
2. 1차예방에서 스타틴 치료전략
최근 1차예방에서도 스타틴 치료전략의 변화가 감지된다. 동맥경화는 평생에 걸쳐 진행되는 과정이므로 조기에 스타틴 사용을 통한 적극적인 LDL-C 감소를 하게 되면 심혈관사건 감소의 혜택을 누릴 수 있다는 것이다. 역학적, 임상적 연구결과, 쌓인 근거들도 상당하다.
전통적인 위험도를 점수화하는 방식만으로 계산할 때, 미국의 심근경색증 환자의 절반 이상은 스타틴의 혜택을 받을 수 없는 저, 중 위험도 환자들임을 2018년 미국에서 진행된 연구는 보고하고 있다. MEGA 연구나 최근의 HOPE-3 연구들은 저, 중위험군 환자에서 스타틴 사용의 상당한 이득을 일관되게 보여주고 있다.
아토르바스타틴 10mg의 저용량을 사용한 ASCOT의 연구는 조기에 사용한 스타틴의 임상적 이득이 10년 이상 장기간 유지되는 legacy effect를 보여준다. 최근 미국, 유럽의 진료지침은 1차예방에서 스타틴 치료전략에서 전통적인 위험인자 계산법을 기본으로 하지만, 경동맥 동맥경화반의 존재나 심장혈관 석회화 점수 등의 동맥경화 이미징 검사법을 활용해 스타틴 사용 시에 참고할 것을 권고하고 있다.
2019년 유럽 진료지침은 중위험 환자는 LDL-C 치료목표를 100mg/dL 미만으로, 저위험 환자는 116mg/dL 미만으로 설정해 조기에 LDL-C 관리에 나서야 한다고 권고한다. 한마디로 요약하면, “Lower is Better 와 함께 Earlier is Better”인 것이다.
개인적으로 1차예방에서 스타틴 사용 시에 전통적인 위험인자 방식과 함께 1) 만성신질환, 2) 대사증후군, 3) 관상동맥 석회화 점수 ＞100, 4) 경동맥 동맥경화반 여부, 5) 중성지방 ＞200mg/dL 등의 다섯 가지 요인 등을 추가로 고려해 스타틴 사용 여부를 결정하는 것이 좋지 않을까 생각한다.
3. 대사증후군 환자에서 스타틴 치료전략
심장대사증후군학회에서 2021년도에 발행한 fact sheet를 보면 심장대사증후군은 우리나라에서 현저히 증가하고 있다. 심장대사증후군은 혈관구조기능장애와 대사기능장애 등을 조기 유발 및 심화시킴으로써 고혈압이나 당뇨병 등의 만성질환 발생을 촉발하므로, ‘심혈관질환’으로 규정해야 한다. 식이 및 운동요법과 체중감량 등의 생활습관 개선이 가장 중요한 치료이며, 스타틴은 매우 기본적이고 유용한 치료이다.
이런 환자군에서 고용량 스타틴이 항상 필요한 것은 아니다. 왜냐하면 중강도 스타틴으로 기저치 대비 30~50% 정도의 LDL-C 강하만으로도 심혈관질환 발생의 위험을 현저히 낮출 수 있기 때문이다. 그리고 스타틴 투여용량이 증가할수록 질환의 근간이 될 수 있는 인슐린저항성이 커지고 당뇨병 위험이 약 1.09~1.12배 증가한다는 점을 간과해서는 안된다.
특히, 대사증후군 환자는 FBS ≥ 100mg/dL, BMI ＞ 30kg/㎡, 공복 TG ＞ 150mg/dL, 고혈압 병력 등과 같은 새로운 당뇨병 발생 위험요인을 이미 기저에 가지고 있기 때문에 약물 선택에 더욱 각별한 주의가 필요하다. 따라서 저용량 스타틴 + ezetimibe 등의 복합제 사용으로 스타틴 용량은 줄이고, LDL-C 강하효과는 늘리는 치료전략도 설득력을 얻고 있다. 무엇보다 스타틴 처방 시에 식이 및 운동요법과 체중감량 등의 생활습관 개선을 동시에 강조해야 한다는 것을 명심해야 한다.
4. 결론
각국의 진료지침은 많은 연구를 토대로 “Lower is Better, and Earlier is Better, and Combination is Better”라는 흐름으로 나아가고 있다. (초)고위험 환자군은 LDL-C의 기저대비 50% 이상 감소 그리고, ＜ 70mg/dL는 달성되어야 하는 치료목표임은 분명하다. 심혈관질환 위험도가 높을수록 고강도 스타틴 치료에 따른 임상적 이득은 명확하다.
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