LDL-C 조절 병용요법 : 비스타틴계 약물
- 가천의과학대학 신미승 교수

1. 이상지질혈증에서 스타틴 단독요법의 한계

LDL-cholesterol(LDL-C)은 죽상경화성 심혈관질환의 대표적인 위험인자이다. 수 많은 임상연구에서 LDL-C를 감소시키는 약물치료는 주요 심혈관질환의 발생 위험과 재발을 모두 줄일 수 있다는 것이 확인됐다. LDL-C 수치가 1mmol/L(38.67mg/dL) 감소되면 심혈관사건이 25% 감소된다. 심지어 2mmol/L(77mg/dL)의 낮은 LDL-C에서도 LDL-C가 저하될수록 심혈관질환이 더 감소되는 효과가 나타난다. 

LDL-C를 감소시키는 항고지질혈증 치료제의 1차선택 약은 경제적인 면으로 보나 약효로 보나 당연히 statin이다. Statin의 작용기전은 간에서 HMG-CoA reductase를 억제해 LDL-C 생성을 감소시키는 것이다. Statin이 LDL-C를 감소시켜 죽상경화성 심혈관질환 예방에 매우 효과적이라는 것은 이미 잘 입증된 사실이다. 실제로 1987년 lovastatin이 처음 상용화된 이래 지난 30년 동안 statin의 사용으로 죽상경화성 심혈관질환이 15~37%까지 감소된 것으로 평가된다.

그런데 statin을 최대용량으로 사용해도 LDL-C 목표수치에 도달하지 못하는 경우가 상당수 남아 있다. 즉, 심혈관질환 예방을 위해서는 LDL-C 농도를 목표수치 아래로 감소시켜야 하는데, statin 용량을 충분히 증량해도 LDL-C 기저수치의 최대 50% 정도까지 감소시키는 것은 가능하나 더 이상의 감소가 어려운 경우가 있다는 것이다.

Statin을 사용해도 남아 있는 잔여위험에 관한 사항은 저위험군보다 특히 고위험군 또는 초고위험군(very high risk group)에서 LDL-C 수치를 70~100mg/dL 이하로 감소시키려고 시도할 때, 가족성 고콜레스테롤혈증과 같이 LDL-C의 유전성 대사장애로 인해 기저 LDL-C 농도가 과다하게 높은 경우에 주로 문제가 된다.

또한 statin 치료 환자의 10~20%에서는 statin 약물 부작용으로 인해 용량을 무작정 증량하기가 곤란하다. LDL-C 수치를 대폭 감소시켜야 할 필요가 있거나 statin 부작용이 우려되는 상황에서 LDL-C 수치를 목표수치에 맞추기 위해서는 statin 단독요법만으로는 한계가 있다. Statin 잔존위험과 statin 불내성을 효과적으로 극복하려면 statin과 새로 개발된 다른 기전의 LDL-C 저하제를 적절히 병합해야 성공적으로 LDL-C 목표 관리를 할 수 있게 된다.

2. Cholesterol 흡수 억제제: Ezetimibe

Ezetimibe의 주요 기전은 소장에서 cholesterol 흡수를 억제하는 것이다. 장세포의 cholesterol 흡수운반체인 NPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1) 단백질을 억제해 소장에서 cholesterol 흡수 억제 효과를 나타낸다. 반감기가 길어 1일 1회 투여하며, 간에서 대사돼 주로 장을 통해 대변으로 배설되므로 신장기능장애가 있어도 용량조절을 할 필요가 없다. Ezetimibe 단독요법으로 LDL-C를 15~22% 감소시킨다. Ezetimibe와 statin을 병용요법하면 LDL-C를 15~20% 추가 감소시켜 총체적으로 LDL-C를 34~61%까지 감소시킬 수 있다.

몇 가지 임상연구에서 ezetimibe와 statin 병용요법의 심혈관질환 예방과 위험도 감소효과가 임상적으로 검증됐다. 대표적으로 IMPROVE-IT 연구에서 1만 8144명의 급성관상동맥증후군(ACS) 환자들에게 simvastatin 40mg-ezetimibe 10mg과 simvastatin 40mg-위약 두 군으로 나누어 무작위 배정해 ezetimibe 병용효과를 관찰했다.

Ezetimibe 병용요법군의 중위시간가중 평균 LDL-C 수치는 53.7mg/dL로 simvastatin 단독요법군의 69.5mg/dL에 비해 유의하게 낮았다. 7년의 추적기간 동안 일차종료점인 주요 심혈관사건 (심혈관계 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색증, 불안정형 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재개통술)과 비치명적 뇌졸중 발생을 비교했을 때, ezetimibe 병용요법군은 32.7%로 simvastatin 단독요법군의 34.7%에 비해 유의하게 사건발생률이 낮았다.

PRECISEIVUS(Plaque Regeneration with Cholesterol Absortion Inhibitor or Synthesis Inhibitor Evaluated by Intravascular Ultrasound) 연구는 ezetimibe/atorvastatin 병용요법의 관상동맥 죽상경화반 변화를 평가해 본 연구이다. 9-12개월 추적했을 때 ezetimibe/atorvastatin 병용요법군의 LDL-C는 63.2mg/dL로 atorvastatin 단독요법군 73.3mg/dL에 비해 유의하게 감소됐으며 관상동맥 죽상경화반도 역시 유의하게 완화된 소견(78% vs. 58%)을 보였다.

 비statin계열 약물인 ezetimibe를 statin과 병용요법하면 고용량으로 statin을 증량하지 않고도 LDL-C를 추가로 감소시켜 목표수치에 도달하게 할 수 있다. 따라서 임상에서 치료하기 난감한 statin 고용량 사용으로 인한 약물 부작용에 대해 ezetimibe병용은 훌륭한 대체수단이 될 수 있다. 

3. 강력한 혈중 LDL-C 제거제: PCSK9 억제제

PCSK9은 주로 간세포 표면의 LDL-receptor와 결합해 LDL-receptor의 세포내 분해과정을 촉진시키는 단백질이다. PCSK9 억제제는 PCSK9에 대한 monoclonal antibody로 PCSK9이 LDL-receptor와 결합하는 것을 차단시킨다. 그 결과 LDL-receptor의 세포내 분해가 억제되면서 LDL-receptor를 통한 혈중 LDL-C의 간세포내 제거가 활발히 일어나 혈중 LDL-C 농도가 현저히 감소된다. 혈중 LDL-C 조절에 LDL-receptor가 핵심적인 역할을 담당하고 있기 때문에 PCSK9 억제제는 statin이나 ezetimibe를 한 차원 뛰어넘는 초강력한 LDL-C 저하효과를 가지고 있다.

PCSK9 억제제를 사용하면 LDL-C를 50~65% 추가적으로 감소시킬 수 있게 된다. 현재 유통중인 2가지 제제는 alirocumab과 evolocumab으로 모두 피하주사제이다. PCSK9 억제제를 피하주사하면 4~8 시간 후부터 PCSK9에 대한 차단 작용이 나타나기 시작한다. Monoclonal antibody 특성상 거대 분자이므로 주로 reticuloendothelial system을 통해 제거된다. 신장배설이나 간세포에서 분해가 잘 일어나지 않기 때문에 반감기는 11~20일로 매우 길다. 그래서 2주에 1번 피하주사를 하는 것으로 충분하다. 또한 혈중 제거가 신장배설이나 간대사를 통해 이루어지는 것이 아니므로, 간이나 신장기능장애가 있는 환자에서 투여 용량조절이 특별히 필요하지 않다.

Evolocumab을 투여하고 2.2년간 임상 관찰한 FOURIER outcome 연구에서 사망률 감소효과가 잘 나타나지 않았으나 급성관상동맥증후군(ACS) 후 statin 집중치료와 병용해 alirocumab 치료를 받은 환자를 2.8년 추적한 ODYSSEY OUTCOMES 연구에서는 장기적으로 모든 원인의 사망을 감소시킬수 있었다(hazard ratio 0.79; 95% CI 0.66-0.95; p=0.01). FOURIER 연구에서도 사망률 이득은 없었지만 심근경색증의 위험도와 뇌졸증의 위험도를 유의하게 감소시켰다.(그림)

일반 statin으로 조절이 잘 안되는 가족성 고콜레스테롤혈증과 죽상경화성 심혈관질환 중 초고위험군에서 LDL-C를 50mg/dL 이하로 감소시키기 위해 사용해 볼 수 있다. LDL-C 조절이 곤란한 statin 불내성 환자에서도 사용을 고려해 볼 수 있다.

4. 정리

최근에 새로 등장한 statin과 다른 기전을 가진 다양한 이상지질혈증의 새로운 약물들이 임상에서 사용 가능해지게 됐다. 임상진료지침에서도 이를 반영해 심혈관계 고위험군과 초고위험군에서 stain 단독요법으로 LDL-C 목표수치에 도달하지 못하는 경우 잔여위험 감소 목적으로 병용요법 사용을 적극 권장하고 있다. Statin과 이러한 신약들의 병용요법은 기존 statin 단독요법의 한계를 넘어서는 안전하고 매우 강력한 이상지질혈증 치료법으로, 향후 이상지질혈증 치료 paradigm을 바뀌게 할 계기가 될 것으로 기대된다.