폐경 초기가 호르몬요법 적용의 적기

대한폐경학회는 2020년 폐경호르몬요법 가이드라인(Journal of Menopausal Medicine. 2020;26:69-98)을 업데이트했다. 2019년판과 내용은 대동소이하지만, 폐경 분야에서 큰 영향력을 가지는 북미폐경학회(NAMS)의 가이드라인과 큰 맥락을 맞췄다는 점에서 의미가 있다. 특히 학회는 가이드라인을 통해 지속적으로 커지고 있는 폐경여성 관리의 중요성을 강조했다. 세계보건기구(WHO)가 조사한 바에 따르면 한국의 기대수명은 2030년에는 90.82세로 OECD 국가들 중 1위가 될 것으로 추산됐다. 이에 학회는 “폐경 후 여성 건강 및 삶의 질에 대한 중요성이 더욱 커질 것으로 전망되고 있는 가운데 폐경으로 인한 혈관운동증상과 비뇨생식기증후군, 골다공증 예방에 대한 가장 효과적인 치료전략은 폐경호르몬요법(MHT)이다”고 강조했다. 특히 MHT가 60세 미만의 여성 또는 폐경이 10년을 경과하지 않은 여성에서는 유해성보다 효과가 더 크다는 점에 무게중심을 뒀다.

치료전 평가 및 폐경 전 치료 

MHT 시행 전 필요한 검사

진료지침에서는 우선 폐경호르몬요법(MHT) 시행 전 환자의 현상태 및 위험정도를 파악하기 위한 검사가 필요하다고 강조했다. 여기에는 병력청취, 신체검사, 간기능 및 신장기능 검사, 빈혈, 공복혈당, 혈청지질프로파일, 유방암검사, 골밀도 검사, Pap 선별검사가 포함된다. 또 선택적으로 환자의 위험도에 따라 갑상선 기능검사, 유방초음파검사, 자궁내막조직검사도 개별적으로 시행하도록 했다. 추가적인 검사는 임상적 징후과 환자 개별적인 위험인자들에 기반해 1~2년 주기로 시행한다.

폐경이행기의 MHT 적용

폐경이행기에서는 폐경 진단을 위한 호르몬 검사는 권장하지 않았다. 단 폐경 증상이 있을 경우 빈도와 중증도에 기반해 호르몬치료를 시행하고, 부분적으로 생활습관개선과 보조적인 치료전략의 사용이 효과적일 수 있다고 설명했다.

폐경 증상 개선을 위해 적용할 수 있는 치료전략으로는 에스트로겐-프로게스토겐 요법(EPT), 저용량 경구용 피임약(COC), 레보노르게스테렐-방출 자궁내 시스템(LNG-IUS)와 경구 또는 경피 에스트로겐과의 병용요법을 꼽았다. 치료전략은 환자 개별적인 위험인자에 따라 선택한다.

폐경 관련 증상 

혈관운동증상 및 삶의 질

혈관운동증상(VMS)은 MHT의 주요 적응증이다. VMS는 중추신경시스템의 에스트로겐 수치 감소와 연관성이 있기 때문에 MHT가 가장 효과적이라는 설명이다.

가이드라인에서는 VMS와 별도로 MHT가 수면장애, 우울증, 근골격계 통증 등 다른 폐경 증상 치료에도 효과적이고 폐경 여성의 전반적인 삶의 질도 개선시켜준다고 권고했다. 게다가 MHT는 체중 증가와 연관성이 없고, 역으로 복부지방 축적 개선에 도움을 준다는 점도 적시했다. 단 치료를 중단하면 증상이 재발하는 경향을 보인다는 점도 당부했다.

비뇨생식기 위축

이번 가이드라인에서는 2019년 가이드인과 동일하게 비뇨생식기 위축이 폐경 비뇨생식기증후군(GSM)으로 새롭게 명명됐다는 점을 우선 전제했다. 이 증상에는 폐경 및 비뇨생식기 위축 시 에스트로겐 수치 감소로 인한 방광, 요도, 질, 생식기 수축 변화에서 야기된 모든 증상이 포함된다. GSM과 요로감염 재발 치료에는 국소 에스트로겐을 권고했다.

에스트로겐 외 윤활제, 질 보습제, 오스페미펜, 질 DHEA 등 비에스트로겐 치료전략도 비뇨생식기 위축 치료에 사용할 수 있고, 레이저 치료는 보조적인 전략으로 고려할 수 있다고 권고했다. 이외 폐경 여성의 과민성 방광 증상에는 1차 악물요법으로 항무스칼린제와 국소 에스트로겐 병용요법을 적용하도록 했다. 한편 전신성 에스트로겐은 질 위축 치료에 효과적이지만, 요로감염 재발, 과민성 방광, 요실금 치료에는 효과적이지 않다는 점도 덧붙였다.

성기능장애

성기능장애도 폐경 여성의 주요 증상 중 하나다. 가이드라인에서는 연령 증가와 혈청 에스트로겐 감소는 성기능에 대한 유해한 영향을 미치고, 성교동통, 성욕 및 성적반응 감소를 야기할 수 있다고 설명했다.

그렇지만 혈청 성호르몬 수치 측정은 성기능장애 진단 및 치료에 큰 도움이 되지 않는다고 적시했고, 건강한 여성을 대상으로 안드로겐 결핍 진단을 위한 테스토스테론 혈액검사는 권고하지 않았다. 가이드라인에서는 성기능 장애가 고려될 때는 생식기 위축의 역할을 고려할 것을 강조했다.

이에 치료전략으로는 전신성 MHT, 저용량 생식기 에스트로겐을 꼽았다.윤활유, 혈류, 감각기능, 국소적 성교동통 개선을 통해 비뇨생식기 위축 치료와 성기능 개선에 효과를 기대할 수 있다는 것이다.

추가적으로 성욕장애가 있는 여성에 대한 MHT는 경구용 치료요법보다 경피적 치료요법을 선호하도록 했고, 티볼론은 성기능 장애에 대한 효과적인 치료전략라는 점도 언급했다.

심뇌혈관질환 

관상동맥질환

가이드라인에서는 MHT의 혜택이 명확한 환자군을 명시했다. 심혈관질환이 없는 60세 미만 ± 폐경 발생 10년 이내인 여성에서 호르몬요법은 관상동맥질환 및 모든 원인 사망 위험 감소 효과를 기대할 수 있다고 강조했다. 단 관상동맥질환에 대한 호르몬요법의 효과는 프로게스토겐 사용과 투여 시작시점에 따라 달라질 수 있다고 부연했다. 이와 함께 관상동맥질환 1, 2차 예방만을 목적으로 한 MHT 투여는 권고하지 않았다.

뇌혈관 뇌졸중

뇌졸중에 관련해서는 젊은 폐경 여성에서 뇌졸중 위험이 드물다고 정리했다. WHI 연구를 포함한 메타분석에서 60세 미만 또는 폐경발생 10년 이내인 여성에서 뇌졸중 위험이 증가하지 않았다는 점을 근거로 제시했다. 단  뇌혈관 뇌졸중 위험은 연령 범위에 따라 다르고, MHT는 60세 이상 여성에서 허혈성 뇌졸중 위험을 높일 수 있다고 부연하며, 저용량 경구용 호르몬요법 또는 경피 호르몬요법이 비교적 뇌졸중 위험을 줄여줄 수 있다고 제시했다. 

정맥혈전색전증

MHT는 정맥혈전색전증 위험을 높여주는 것으로 정리됐다. 특히 정맥혈전색전증 위험은 연령에 따라 증가하고, 여성에서는 폐경 발생 후 10년이 넘어서 호르몬요법을 시작한 여성에서는 뇌졸중 위험도 증가한다고 강조했다.

하지만 가이드라인에서는 정맥혈전색전증 위험은 MHT 시행 1~2년에는 증가하지만 그 이후에 감소한다는 점도 적시했다. 또 아시아 여성에서 정맥혈전색전증 발생률은 매우 낮고, 한국에서 5인자 라이덴 변이(factor V Leiden mutation)에 대한 보고는 없다는 점도 언급했다.

치료전략에 관련해서는 에스트로겐 치료는 EPT보다 정맥혈전색전증 위험이 낮고, 폐경 초기에 사용할 경우 정맥혈전색전증 위험은 증가하지 않는다고 부연했다. 여기에 더해 경구용 에스트로겐 요법이 정맥혈전색전증 병력 환자에게 금기사항이라며 경피적 에스트로겐 사용을 권고했다.

암 

유방암·난소암

유방암은 MHT 관련 암 안전성 문제에서 주요하게 다뤄지는 부분이다. 이번 가이드라인에서는 MHT를 처음으로 시작한 여성에서는 7년까지 유방암 위험도가 증가하지 않았다고 정리했다. 오히려 에스트로겐은 7.2년 사용 후 유방암 위험이 감소했고, 13.2년 추적관찰했을 때도 유의하게 유방암 위험이 감소했다고 강조했다. 그렇지만 유방암 환자에게는 MHT를 권고하지 않는다.

또 가이드라인에서는 “국내 유방암 역학은 미국과 매우 다르기 때문에 미국에서 진행된 연구결과를 한국의 사례에 적용하기에는 적합하지 않다”며 유방암 관련 연구적용에 대한 주의사항도 언급했다.

한편 난소암에 대해서는 EPT가 난소암 위험을 높이지 않는다는 점, 장기간 에스트로겐요법이 난소암을 증가시킨다는 보고가 있지만 절대 발생자 수는 5년에 1000명당 0.7명 수준으로 적다는 점을 강조했다.

자궁내막암

자궁내막암에 관련해서는 우선 자궁이 있는 여성에게 자궁내막보호를 위해 EPT를 적용해야 한다는 점을 권고했다. 12~14일/월 수준의 충분한 기간동안 충분한 용량의 프로게스토겐 투여가 자궁내막암의 위험 증가를 줄이고, 병용요법의 지속적인 투여는 자궁내막암 위험을 감소시킬 수 있다는 점을 근거로 한  내용이다.

MHT는 비호르몬요법이 자궁과 양측부속기를 절제한 초기 자궁내막암 환자에서 효과가 없을 경우 그리고 폐경 증상 진행이 느릴 경우 고려하도록 했고, Ⅲ·Ⅳ기 자궁내막암 또는 위험도가 높은 자궁내막암 환자의 경우 폐경증상 조절을 위해 비호르몬요법을 사용하도록 했다.

대장직장암·폐암

이외 대장직장암에 대해서는EPT가 위험을 감소시키고, 에스트로겐은 대장직장암에 영향을 주지 않는다고 정리했다. 폐암에 관련해서도 MHT가 폐암발생 위험을 높이지 않는다고 적시했다. 추가적으로 대장직장암 예방목적만으로 MHT를 사용하는 것은 권하지 않았다.

기타 증상 

인지기능·우울증

조기 폐경 여성에서 MHT가 인지기능 감소를 예방할 수 있다는 점도 언급했다. 단 무작위대조군연구는 부족하고, 현재 인지기능 악화예방 또는 치료만을 목적으로 MHT를 적용하지 않는다는 점을 부연했다..

우울증 관련 부분에서는 MHT가 효과는 제한적이지만 폐경이행기의 정동장애에 긍정적인 영향을 미친다는 점을 언급했고, MHT로 우울증상 개선을 경험한 여성이 치료를 중단하면 증상이 악화되기 쉽다는 점을 강조했다. 단 우울증 치료에 대한 MHT 역시 임상적 근거는 부족한 상황이다.

골다공증·근육감소증

가이드라인에서는 MHT를 폐경 관련 골소실을 예방하고 골절 위험을 감소시키기 때문에 60세 미만 또는 폐경 후 10년 이내 폐경 여성의 골다공증 예방과 치료에 적절한 치료전략으로 권고했다. 단 MHT를 중단하면 골 보호효과는 빠르게 소실되는 된다는 점도 언급했다.

관련 근거에서 MHT 표준용량은 골다공증이 없는 여성의 대퇴골, 척추, 비척추 골절을 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만  저·초저 에스트로겐 요법의 골절 위험 감소 효과는 입증되지 않았다.

추가적으로 가이드라인에서는 “MHT가 조기난소부전 또는 골감소증 여성의 골감소 예방을 위해 필요하다”는 점도 권고사항에 포함시켰다.

한편 MHT는 운동과 병행했을 때 근육량 증가, 근육량 소실 완화, 근육기능 및 강도 개선에 효과적인 것으로 나타났다. 하지만 가이드라인에서는 “근감소증 치료 및 예방 목적의 MHT 사용에 대한 근거는 부족한 상황이다”고 정리했다.

담낭질환·편두통

담당질환도 에스트로겐 또는 EPT로 인해 위험도가 높아지는 질환으로 꼽혔다. 이에 가이드라인에서는 경구용 MHT를 사용할 경우 담낭질환에 대한 조심스러운 관찰을 주문했고, 담낭질환이 있는 여성에게는 비경구용 MHT를 권고했다.

MHT와 편두통 간 연관성에 대해서는 “충분한 자료가 없기 때문에 편두통이 MHT에 대한 금기사항이라고 단정할 수 없다”며 중립적인 입장을 취했다.

ET·EPT 외 치료전략 

티볼론

티볼론(Tibolone)은 에스트로겐, EPT와 다른 기전의 치료전략으로 제시됐다. 가이드라인에서는 티볼론이 열성 홍조, 혈관운동증상, 비뇨생식기 위축 등 폐경증상 완화에 효과적인 전략이고, 에스트로겐-프로게스토겐 병용요법보다 비정상적인 질 출혈, 유방밀도, 유방통증을 감소시킨다고 언급했다.

추가적으로 티볼론은 성기능장애 치료, 기분장애, 수면장애, 집중력장애, 피로 등 다른 증상에도 효과를 보였고, 골밀도 증가, 척추골절 및 비척추골절 감소, 근육량 증가 효과도 보고했다.

특히 가이드라이인에서는 티볼론이 침습적 유방암, 자궁내막암 위험을 증가시키지 않는다고 강조했지만. 유방암 환자에서는 유방암 재발 위험을 높일 수 있다는 단서를 달았다.

또 티볼론이 정맥혈전색전증 및 관상동맥질환 위험도 높이지 않는다는 점을 적시했지만, “60세 이상 환자에서는 뇌졸중 위험이 증가한 것으로 보고됐다”며 주의를 요했다.

조직선택적에스트로겐복합제(TSEC)

조직선택적에스트로겐복합제(TSEC)도 주효한 치료전략으로 권고됐다. 가이드라인에서는 에스트로겐/바제독시펜 복합제(CE/BZA)는 열성 홍조, 비뇨생식기 위축 등 혈관운동 증상 완화에 효과적이고, 척추와 고관절의 골밀도를 유의하게 높여준다고 설명했다. 또 질출혈, 유방암 통증 감소와 연관성이 있고, 유방밀도를 높여준다는 점도 부연했다. 또 자궁내막에 대한 안전성도 입증됐다고 부연했다.

한편 가이드라인에서는 CE/BZA는 MHT 치료전략 중 하나로 적용할 수 있지만, 근거부족도 지적했다. 유방암, 골절, 심혈관장애를 주요 종료점으로 하는 무작위 대조군 임상시험은 시행된 바 없다는 것. 또 한국에서 혈관운동장애, 유방밀도, 유방경직, 자궁내막증식, 질출혈, 골다공증에 대한 연구는 진행된 바 없다는 점도 언급했다.