EMPEROR-Reduced의 파급력

제2형당뇨병 환자에서 동반질환에 따른 혈당강하제 선택에 학계의 이목이 집중되고 있다. 대한당뇨병학회는 ‘2021 당뇨병 진료지침 제7판’에서 동반질환에 따른 혈당강하제 선택의 권고안을 제시했다. 학회 측은 심부전·신장질환·죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 등 만성질환을 동반한 당뇨병 환자에게 심혈관 또는 심장질환 아웃컴을 들여다 본 CVOT(cardiovascular outcome trials)를 통해 임상혜택을 검증받은 특정 계열의 혈당강하제를 우선 사용하도록 권고했다. 일례로 심부전을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 우선 선택할 수 있는 혈당강하제로 SGLT-2억제제가 낙점을 받으면서 EMPEROR-Reduced  등 근거가 된 임상연구에도 관심이 증폭되고 있다. 특히 SGLT-2억제제는 당뇨병 유무에 관계없이 심부전(좌심실박출량감소심부전, HFrEF)을 치료할 수 있는 약제로 자리매김하면서 적응증 확대를 위한 광폭행보를 이어가고 있다. SGLT-2억제제 엠파글리플로진(제품명 자디앙)의 랜드마크 임상연구들을 분석해 혈당강하제에 내재된 심혈관 또는 심장보호효과의 실체를 살펴봤다.

심부전 동반 당뇨병

대한당뇨병학회가 발표한 새로운 당뇨병 진료지침에서 주목을 끌었던 대목은 역시 약물치료, 특히 동반질환에 따른 혈당강하제의 선택이었다. 학회는 “약물치료 시 메트포르민을 우선 사용한다”며 전통적인 1차치료제 선택을 고수, 보수적 입장을 견지했다.

반면 동반질환에 따른 약물선택과 관련해서는 “심부전을 동반한 경우 심혈관 이익이 입증된 SGLT-2억제제 치료를 우선 고려한다”며 새로운 근거를 적용, 진보적인 태도를 취했다. 진료지침의 동반질환에 따른 약물치료 알고리듬을 보면, 심부전(HFrEF)이 동반된 상태에서 당화혈색소(A1C)가 7.5% 이하인 경우 SGLT-2억제제를 메트포르민보다 먼저 선택할 수도 있는 것으로 해석된다. 이와 같은 권고안과 알고리듬은 EMPEROR-Reduced 등의 심부전 관련 임상연구를 반영한 결과다.

당뇨병 무관 심부전 치료

한편 SGLT-2억제제는 심부전을 동반한 당뇨병 환자의 혈당강하치료제 뿐 아니라 당뇨병 유무에 관계없이 심부전을 치료할 수 있는 약제로 적응증을 확대해가고 있다.

올해 초 미국심장학회(ACC)의 심부전 치료 전문가합의문(2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment)에서는 SGLT-2억제제가 심부전 치료에 사용할 수 있는 약제로 처음 이름을 올렸다.

심부전 적응증 승인

ACC 전문가위원회는 심부전 치료에 SGLT-2억제제를 권고한 근거로 EMPEROR-Reduced 연구 등을 꼽았다. 이들 연구에서 SGLT-2억제제가 당뇨병 유무에 관계없이 심혈관 원인 사망과 심부전 입원율 감소효과를 입증받았다는 것이다.

특히 엠파글리플로진은 EMPEROR-Reduced 연구결과에 근거해 최근 유럽에서 심부전(HFrEF) 치료에 사용할 수 있도록 적응증 확대를 승인받은 바 있다.

EMPEROR-Reduced

앞서 살펴본 바와 같이 SGLT-2억제제가 △심부전 동반 당뇨병의 치료 △당뇨병 유무 관계없이 심부전 치료 등에 권고되거나 적응증을 승인받을 수 있었던 데는 엠파글리플로진의 심혈관·심장질환 임상혜택을 검증한 EMPEROR-Reduced 연구가 주된 근거로 자리하고 있다.

당뇨병 환자를 대상으로 한 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 심부전 입원위험이 35% 유의하게 감소한 것으로 관찰된 바 있다. 하지만 더 범위를 넓혀 당뇨병의 유무와 관계없이 심부전 환자를 대상으로 아웃컴 상대위험도 감소혜택을 규명한 것은 EMPEROR-Reduced 연구가 대표적이다.

엠파글리플로진

EMPEROR-Reduced 연구에서는 제2형당뇨병 동반하거나 그렇지 않은 심부전(HFrEF) 환자를 대규모로 모집했다. 총 3730명의 환자들은 엠파글리플로진 10mg 1일 1회 복용군(엠파글리플로진군, 1863명) 또는 위약군(1867명)에 1:1 무작위 분류됐다.

치료·관찰결과, 심혈관 사망 또는 심부전 입원위험은 엠파글리플로진군 19.4%, 위약군 24.7%로 엠파글리플로진군의 상대위험도가 25% 유의하게 낮았다(HR 0.75, P＜0.001). 또한 2차종료점으로 심부전으로 인한 전체 입원(처음 또는 재입원)을 평가한 결과, 엠파글리플로진군의 상대위험도가 위약군과 비교해 30% 낮았으며 이는 통계적으로 유의한 차이였다.

이 같은 결과는 등록 당시 제2형당뇨병 동반 여부와 관계없이 동일하게 나타났다. 위약군 대비 엠파글리플로진군의 1차종료점 발생위험은 제2형당뇨병 동반 환자군에서 28%(HR 0.72, 95% CI 0.60-0.87), 당뇨병을 동반하지 않은 환자군에서는 22%(HR 0.78, 95% CI 0.64-0.97) 유의하게 낮았다.

한편 EMPEROR-Reduced 연구결과 발표 이후 진행된 사후분석에서는 엠파글리플로진의 심부전 관련 임상혜택이 베이스라인의 체액과부하(volume overload) 여부와 관계없이 일관되게 발휘되는 것으로 보고됐다. 체액과부하를 기준으로 EMPEROR-Reduced 연구의 1차종료점 상대위험도를 비교·관찰한 결과 체액과부하 환자그룹(recent volime overload)에서 19% 감소(P＜0.035), 체액과부하 무경험 환자그룹(no recent volume overload)은 29% 감소(P＜0.0004)를 나타내 두 환자그룹 모두 위약군과 유의한 차이를 보였다.