임상결과를 통한 한국인 복합형 이상지질혈증 병용치료의 재발견

국내외 가이드라인에서는 △복합형 이상지질혈증 환자에서 △스타틴 치료에도 중성지방(TG)이 조절되지 않는 경우 △별도의 중성지방 조절전략을 더해야 한다고 권고하고 있다. 중성지방 조절기전 약제를 더해 스타틴 치료를 받는 복합형 이상지질혈증 환자의 잔여 심혈관질환 위험(residual risk)을 낮춰야 하기 때문이다. 특히 한국인을 포함한 아시아인의 경우 유전적인 요인과 탄수화물 중심의 식습관 영향으로 다른 인종 대비 중성지방 수치가 높은 가운데 고LDL콜레스테롤혈증 환자도 늘고 있어, 복합형 이상지질혈증 위험이 높다는 우려가 지배적이다. 이러한 상황에서 한국인 복합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 스타틴에 중성지방 저하기전 약제인 페노피브레이트콜린을 병용해 지질조절 혜택을 입증한 연구결과가 발표됐다.

한국인 대상 연구

9월 13일자로 ‘스타틴 단독으로 중성지방이 조절되지 않는 환자에서 스타틴과 페노피브레이트 병용의 유효성과 안전성’ 제목의 한국인 대상 연구결과가 Clinical Therapeutics에 게재됐다. △복합형 이상지질혈증 환자 중 △스타틴 치료를 받고 있으나 △중성지방 수치가 조절되지 않는(200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만) 환자에서 △스타틴과 페노피브레이트콜린 병용의 지질조절 효과를 비교한 다기관·무작위·대조군 방식의 4상 임상시험 결과다.

연구의 결론은 스타틴과 페노피브레이트콜린의 병용으로 스타틴 단독 대비 중성지방을 비롯한 여러 지질 프로파일을 더욱 개선시켰다는 것이다. 특히 이번 연구에는 한국인 이상지질혈증의 유병·치료특성과 관련한 학계의 이슈와 담론이 고스란히 담겨 있어 더욱 주목받고 있다.

복합형 이상지질혈증

연구팀이 들여다 본 첫 번째 이슈는 복합형 이상지질혈증이다. 학계에서는 높은 LDL콜레스테롤, 높은 중성지방, 낮은 HDL콜레스테롤을 ‘공포의 3중주’라 부른다. 이들 3개 병태가 동시에 발현되는 복합형 이상지질혈증은 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증으로도 불릴 만큼 심혈관질환 위험이 높다.

한국지질·동맥경화학회의 Dyslipidemia Fact Sheets in Korea 2020에 따르면, 우리나라 20세 이상 성인의 고LDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 유병률은 각각 19.2%·16.1%·17.7%로 고LDL콜레스테롤혈증 뿐만 아니라 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증 모두 높은 상황이다.

잔여 심혈관질환 위험

한편 연구팀이 주도한 담론의 두 번째 이슈는 고중성지방혈증 치료에 있어 스타틴의 한계, 즉 잔여 심혈관질환 위험이다. 고중성지방혈증 환자의 치료도 1차선택은 스타틴이다. 하지만 높은 LDL콜레스테롤에 중성지방이 증가돼 있는 복합형 이상지질혈증 환자들은 스타틴 단독요법만으로 심혈관질환 위험을 막는데 한계가 있다.

이와 관련해 한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구는 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 스타틴의 심혈관 임상혜택이 어떻게 달라지는 지를 보여준 대표적 사례다. 연구에서 스타틴 단독치료는 고중성지방혈증․저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 심혈관질환 위험감소 혜택이 관찰되지 않았다.

최근 발표된 페노피브레이트콜린 4상연구는 복합형 이상지질혈증 환자 중에 스타틴 치료에도 중성지방이 조절되지 않는 환자들을 대상으로 중성지방 조절전략의 혜택을 검증했다. 연구시작 전 두 그룹 환자들의 중성지방 수치는 스타틴 치료에도 불구하고 200 mg/dL을 크게 상회했다.

피브레이트 제제

이번 연구에는 피브레이트 중 ‘페노피브레이트콜린(choline fenofibrate, 제품명 티지페논정)’이 선택됐다. 중성지방 저하기전의 페노피브레이트는 ACCORD-Lipid 연구의 일부 환자그룹(중성지방 204 mg/dL 이상, HDL콜레스테롤 34 mg/dL 이하)에서 심혈관 혜택이 입증된 바 있다.

특히 이번 연구에 사용된 페노피브레이트콜린 제제는 활성성분의 용해도를 높여 식이(diet)영향으로부터 자유롭고 정제 사이즈를 기존 대비 최소화하는 동시에 혈중농도의 최적조절이 가능한 특수설계가 적용된 것이 특징으로, 강력한 효과에 내약성과 순응도는 더 개선할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

중성지방 목표치 높은 도달률

연구팀은 스타틴 단독치료 4주(스크리닝 기간)를 거친 환자들을 스타틴 단독군 또는 스타틴과 페노피브레이트콜린 병용군으로 무작위 배정해 8주간 치료에 돌입했다. 4주와 8주 시점에서 병용군의 중성지방 수치 감소는 스타틴 단독군 대비 모두 유의한 차이를 보였다.

더불어 중성지방 조절 목표(150 mg/dL 미만)에 도달한 환자의 비율 역시 4주와 8주 시점에 병용군이 단독군과 통계적으로 의미 있는 차이를 나타냈다. 병용군에서 단독군 대비 이상반응의 차이는 관찰되지 않았다. 스타틴으로 LDL콜레스테롤은 조절되나, 중성지방 수치가 적절히 조절되지 않는 복합형 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트콜린의 병용투여는 중성지방 수치를 46% 유의하게 감소시켰다. 7년만에 발표된 이번 4상 임상연구는 한국인 복합형 이상지질혈증 환자에서 페노피브레이트콜린의 중성지방 감소에 대한 효과와 안전성을 재발견할 수 있었다.