잔여 심혈관질환 위험 극복하려면 고중성지방혈증 잡아야

한림의대 박명수 교수(동탄성심병원 순환기내과)는 대한고혈압학회 학술대회에서 ‘중성지방 조절의 중요성과 페노피브레이트콜린 임상시험의 분석(The Importance of TG Control & a Review of Clinical Trial of Choline Fenofibrate)’ 제목으로 강연에 나섰다. 강연의 핵심은 이상지질혈증 환자에서 스타틴 치료에도 불구하고 잔여 심혈관질환 위험(residual risk)이 존재하며, 잔여위험의 중심에 중성지방(고중성지방혈증)이 자리하고 있다는 내용으로 채워졌다. 잔여위험을 줄이기 위해 중성지방(triglyceride, TG) 조절전략이 요구된다는 점이 강조된 가운데, 한국인 복합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 페노피브레이트콜린 제제(티지페논정)의 중성지방 조절 관련 유효성과 안전성을 입증한 4상 임상시험 결과가 소개되기도 했다.

잔여 심혈관질환 위험

박 교수는 이상지질혈증 치료에 있어 여전히 중요한 위치를 차지하고 있는 스타틴에 대해 먼저 언급했다. 이상지질혈증 환자 심혈관질환 예방의 주요 타깃 중 하나로 LDL콜레스테롤(LDL-C)이 지목되고 있는 가운데 국내외 가이드라인에서도 LDL-C를 강도 높게 조절할 것을 강조하고 있다.

LDL-C를 조절하는 스타틴은 다수의 임상연구에서 심혈관질환 1·2차예방 효과를 검증받았다. 하지만 스타틴으로 LDL-C를 잘 조절해도 환자의 심혈관질환 이환 및 사망위험을 100% 완벽하게 막을 수는 없다는 것이 박 교수의 설명이다. 스타틴 치료에도 불구하고 70% 수준으로 남아 있는 잔여 심혈관질환 위험을 지적한 것이다.

Dyslipidemic Triad

잔여 심혈관질환 위험과 관련해 주목해야 할 대목은 박 교수가 지목한 이상지질혈증 3대징후다. 잔여위험을 구성하고 있는 주요인자로 △높은 중성지방 △낮은 HDL콜레스테롤(HDL-C) △작고 단단한 LDL(small dense LDL) 증가를 꼽으며, 이들 세 인자가 동시에 발현되는 경우를 dyslipidemic triad라 지칭했다.

문제는 이러한 병태의 복합형 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 위험이 더 높다는 것이다. 실제로 dyslipidemia triad가 나타나는 환자그룹에서 심혈관사건이 많이 발생한다는 것이 여러 연구를 통해 입증돼 있다.

고중성지방혈증

박 교수는 복합형 이상지질혈증과 관련해 고중성지방혈증에 주목해야 하는 이유도 설명했다. Dyslipidemic triad의 출발점은 높은 중성지방에 기원을 두고 있기 때문이다. 실제로 중성지방이 높은 환자는 HDL-C의 감소와 small dense LDL의 증가가 관찰되기 때문에 복합형 이상지질혈증 환자의 잔여 심혈관질환 위험 극복을 위해서는 높은 중성지방을  해결하는 것이 무엇보다 중요하다.

페노피브레이트 제제

중성지방 조절전략의 심혈관질환 임상혜택은 페노피브레이트 제제를 통해 일부 입증돼 있다. 박 교수가 인용한 ACCORD-Lipid 연구에서 중성지방이 높고 HDL-C는 낮은 환자그룹을 분석한 결과, 스타틴+페노피브레이트 병용투여군의 심혈관사건 위험이 스타틴 단독투여군 대비 31% 유의하게 감소했다.

한국인을 대상으로 페노피브레이트의 심혈관 혜택을 들여다 본 ECLIPSE-REAL 연구도 있다. 대사증후군 환자를 대상으로 해 중성지방 수치가 높은 환자들이 다수 포함돼 있었다. 이들 환자그룹에서 페노피브레이트 제제의 심혈관질환 위험감소 혜택을 관찰한 결과, 스타틴 단독투여군 대비 스타틴+페노피브레이트 병용투여군의 심혈관사건 위험이 26% 유의하게 낮았고, 특히 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 환자그룹에서는 심혈관사건 위험이 36% 유의하게 낮게 나타났다.

페노피브레이트콜린 임상

한편 박 교수는 한국인을 대상으로 한 페노피브레이트콜린 제제의 중성지방 조절 유효성과 안전성과 관련된 임상연구 결과를 발표해 주목을 받은 바 있다. Clinical Therapeutics에 게재된 내용으로, 한국인 복합형 이상지질혈증 환자 중 스타틴 단독 치료에도 불구하고 중성지방 수치가 조절되지 않는(200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만) 환자에서 스타틴과 페노피브레이트콜린 병용의 지질조절 효과를 비교한 다기관·무작위·대조군 방식의 4상 임상시험이다.

페노피브레이트콜린의 유효성

결과는 스타틴+페노피브레이트콜린 병용투여 8주시점에 기저치 대비 중성지방이 45% 감소했고, HDL-C는 13% 증가했다. 그리고 스타틴 단독군과 비교해 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다. 또한 중성지방 조절 목표치(150 mg/dL 미만)에 도달한 환자의 비율도 8주시점에 병용군이 65% 단독군이 17%로 통계적으로 의미 있는 차이를 나타냈다.

추가로 small dense LDL의 증감을 나타내는 LDL-C/Apo B ratio를 측정한 결과 12% 증가한 것으로 나타났다. 박 교수는 이와 관련해 “LDL-C/Apo B ratio가 높을수록 상대적으로 large buoyant LDL이 많고 small dense LDL은 적다는 것을 의미한다”고 설명했다.

페노피브레이트콜린의 안전성

이상반응에서는 스타틴 단독투여군과 스타틴+페노피브레이트콜린 병용투여군이 유사하게 나타났다. 간기능지표인 ALT와 AST의 변화는 스타틴+페노피브레이트콜린 병용투여군에서 증가는 없었고, 신기능 관련하여 creatinine은 증가가 있었으나 정상범위 내였고, uric acid는 유의하게 감소했다.

박 교수는 “티지페논정에 대한 4상임상 결과, 스타틴+페노피브레이트 병용투여군에서 스타틴 단독투여군 대비 중성지방은 감소하고 HDL-C는 증가했으며 안전성은 두 군이 유사했다”고 밝혔다.