역사가 된 연구 ADVANCE·ADVANCE-ON

당뇨병 환자에서 혈당과 함께 혈압까지 조기에 집중조절하면 혈관합병증 예방은 물론, 이 같은 위험감소 혜택을 10년에 걸쳐 장기적으로 유지할 수 있다는 것을 세상에 공표한 랜드마크 연구가 있다. ADVANCE와 ADVANCE-ON 연구가 그 주인공. 2000년대 초반 대규모로 모집한 당뇨병 환자들을 혈당과 혈압조절군으로 양분해 연구를 시작, 2007년(혈압조절)과 2008년(혈당조절)에 ADVANCE 본 연구의 4~5년 치료관찰 결과가 첫 선을 보였다. 이어 2014년에는 본 연구가 종료된 후 5년이 넘는 장기간의 확대관찰 결과인 ADVANCE-ON 연구가 공개된 이후 지금까지 20년의 세월이 흘렀다. 이제 역사가 된 ADVANCE와 ADVANCE-ON 연구의 주요결과를 집중분석해 봤다

혈압조절

ADVANCE 연구 중 혈압조절 부문에서는 당뇨병 환자의 기저 혈압수치에 관계없이 조기에 적극적으로 혈압조절에 임한 결과, 혈압강하에 따른 심혈관사건 및 사망위험 감소의 혜택을 확인할 수 있었다. 더 나아가 ADVANCE 대상 환자들을 확대관찰한 ADVANCE-ON 연구에서는 조기에 적극적으로 다스려둔 혈압이 10년에 걸쳐 장기적으로 심혈관사건 및 사망위험을 줄여준다는 결과가 도출됐다.

ACEI +이뇨제

ADVANCE의 혈압조절 연구는 당뇨병 환자에서 혈압조절의 중요성과 함께 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 이뇨제 계열 항고혈압제 조합의 심혈관질환 임상혜택을 입증한 대표적 사례로 꼽힌다(LANCET 2007). 연구에서는 당뇨병 환자를 대상으로 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드의 고정용량 병용요법으로 혈압을 강하시킬 경우 심혈관 및 미세혈관합병증 위험을 유의하게 낮출 수 있다는 것이 입증됐다.

연구는 세계 20개국 제2형당뇨병 환자 1만 1140명을 대상으로 ACEI 페린도프릴과 티아지드 유사 이죠제 인다파미드 병용요법의 주요 심혈관 및 미세혈관합병증 위험감소 효과를 검증했다. 6주간의 시험시작 전 투여기간에서 내약성이 유지된 환자들에게 무작위 방식으로 두 약물의 병용군 또는 위약군에 배정해 치료 후 비교가 이뤄졌다. 1차종료점은 대혈관 및 미세혈관사건(심혈관질환 원인 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색증, 신규 또는 악화된 신장질환이나 당뇨병성 안질환)의 복합빈도를 평가했다.

페린도프릴 + 인다파미드

평균 4.3년 추적관찰 결과, 위약군 대비 페린도프릴 병용군의 혈압강하 정도는 5.6/2.2mmHg로 나타났다. 이같은 혈압강하 효과는 합병증 위험감소로 이어져, 병용군의 주요 심혈관 또는 미세혈관사건이 위약군 대비 9% 유의하게 감소했다(병용군 15.5% 대 위약군 16.8%, hazard ratio 0.91, P=0.04).

심혈관질환으로 인한 사망(심혈관 원인 사망)의 빈도는 각각 3.8%와 4.6%로 페린도프릴 병용군의 상대위험도가 18% 유의하게 낮았다(P=0.03). 특히 모든 원인으로 인한 사망(전체 사망률) 역시 병용군에서 14%의 상대위험도 감소혜택을 확인할 수 있었다(7.3% 대 8.5%, P=0.03).

ADVANCE-ON

ADVANCE는 본 연구 외에도 10년에 걸친 장기적인 관찰결과가 주목받았다. ADVANCE 연구가 종료된 후에, 남은 생존자(1만 1140명 중 8494명)를 대상으로 5.9년(중앙값)의 확대관찰을 진행한 결과다(NEJM 2014). 본 연구에 이어 확대관찰까지 총 10년에 달하는 관찰에서는 ADVANCE를 통해 적극적으로 혈압을 조절했을 당시의 전체 사망률과 심혈관 원인 사망의 감소효과가 계속 유의한 상태를 유지한 것으로 보고됐다(hazard ratio 사망률 0.91, P=0.03, 심혈관 원인 사망 0.88, P=0.04).

혈당조절

한편 ADVANCE 연구에서는 설폰요소제 계열 혈당강하제 글리클라지드 엠알(MR, modified release)을 통한 집중 혈당조절과 표준조절군의 혈관합병증 임상혜택을 비교하기도 했다(NEJM 2008). 결과는 글리클라지드 기반 집중 혈당조절군의 미세혈관 및 대혈관합병증 복합빈도가 표준조절군에 비해 10% 낮아 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(hazard ratio 0.90, P=0.01).

특히 글리클라지드 기반 집중 혈당조절군의 미세혈관합병증이 표준요법 대비 14%(hazard ratio 0.86, P=0.01) 감소했으며, 미세혈관합병증 중 하나인 신장질환의 상대위험도는 21%(hazard ratio 0.79, P=0.006) 감소했다.

ADVANCE-ON

글리클라지드 엠알을 통한 집중 혈당조절의 혈관합병증 위험감소 혜택 또한 5년을 넘어 10년 후까지 이어지는 것으로 보고됐다. ADVANCE 연구의 혈당조절 그룹을 들여다 본 5년 치료관찰에 더해 환자들을 5년 더 확대관찰한 ADVANCE-ON 연구를 통해서다(NEJM 2014).

ADVANCE-ON 연구에서 주목해야 할 대목은 글리클라지드 기반 집중 혈당조절 요법의 신장질환 혜택, 즉 신장보호효과다. ADVANCE와 ADVANCE-ON을 통틀어 총 10년을 관찰한 결과, 글리클라지드 집중조절군의 말기신장질환(ESRD) 상대위험도가 대조군에 비해 46%(hazard ratio 0.54, P=0.007) 낮았던 것이다.

ADVANCE 본 연구의 5년 관찰에서는 글리클라지드 집중조절군의 말기신장질환 위험이 65%(hazard ratio 0.35, P=0.02) 낮아 역시 유의한 차이를 보인 바 있다. 총 10년간 집중 혈당조절 그룹의 신장 관련 임상혜택이 장기적으로 유지됐다는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로 두 연구의 분석에서 집중 혈당조절군의 말기신장질환 상대위험도가 유의하게 큰 수치로 감소한 것이 눈에 띈다.