COPD 환자 사망 위험에서도 3제요법으로 감소

지속형 항무스칼린제(LAMA), 지속형 베타2작용제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 3제 복합제는 지속적으로 악화되는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자의 사망률도 감소시킨다는 근거도 확보했다. 최근 발표된 EHTOS 연구 분석에서 3제 복합제는 다른 2제 병용요법 대비 모든 원인 사망 위험 감소 경향을 보였다. 단 하위분석에서는 환자의 임상적 상황에 따른 조심스런 평가가 필요하다는 점도 제시됐다.

ETHOS

ETHOS 연구에는 치료를 받고 있음에도 중등도~고도 중증 COPD 환자였고 악화 병력이 있는 환자들을 대상으로 했다. 52주 무작위 이중맹검 평행대조군 디자인으로 26개 국에서 환자들을 모집했다. 환자들은 부데소니드/글리코피로레이트/포르모테롤 320/18/9.6㎍(BGF 320), 160/18/9.6㎍(BGF 160), 글리코피로레이트/포르모테롤 18/9.6㎍(GFF), 부데소니드/포르모테롤 320/9.6㎍(BFF) 1일 2회 전략으로 치료받았고, 흡입기는 에어로스피어를 사용했다.

대상 환자들은 40~80세 증상성 COPD 환자로 CAT 10점 이상(2제 이상 흡입기 유지전략), 기관지확장제 사용 후 25~65%, 10갑-년 이상 흡연력, 전년도 1회 이상 중등도 또는 중증 COPD 악화 병력(또는 2회 이상 중증도 COPD 악화 병력이나 1회 이상 중증 COPD 악화병력)이 있는 이들이었다.

52주 시점에 intent-to-treat 분석에 포함된 환자 중 99.6%가 최종 분석에 포함됐다. 총 8509명이 포함됐고 평균 연령은 64.7세, 남성은 59.7%, 기관지확장제 사용 후 FEV₁은 43.4%였다. 전체 환자 중 56.5%가 전년도에 2회 이상 중등도 또는 중증 악화를 경험했고, 혈중 호산구수치 150cells/㎣ 이상인 비율은 59.9%, ICS를 사용하고 있던 환자는 80.5%였다.

사망률 감소효과

연구에서 사망위험에 대한 치료 효과를 분석한 결과 GFF 대비 BFG 320군에서 사망 위험이 유의하게 낮았다(HR 0.51, 95% CI 0.33-0.80, P=0.0035). BGF 320군과 BFF군을 비교했을 때 BGF 320군에서 낮았지만 통계적 유의성은 확보하지 못했다(HR 0.72, 95% CI 0.44-1.16, P=0.1721). BGF 320군과 BGF 160군을 비교했을 때도 BGF 320군에서 감소 경향이 확인됐다(HR 0.66, 95% CI 0.41-1.05, P=0.0766). BGF 160군도 GFF군 대비 사망 위험 감소 경향을 보였고(HR 0.78, 95% CI 0.53-1.16, P=0.2244), BFF군과는 유사한 수준으로 나타났다.

추가적으로 치료를 받은 환자들을 최종적으로 분석했을 때(on treatment) BGF 320군은 GFF군 대비 사망 위험이 50%(HR 0.50, 95% CI 0.30-0.81, P=0.0056), BGF 160군은 GFF군 대비 25%(0.75, 0.48-1.16, P=0.1981), BGF 320군은 BFF군 대비 18%(0.82, 0.47-1.41, P=0.4640) 감소경향을 보였다. 하지만 BGF 160군은 BFF군 대비 역으로 사망위험이 23% 증가한 것으로 나타났다(1.23, 0.75-2.02, P=0.4064).

하위분석

하위분석에서도 BGF 320군은 전반적으로 혜택을 보였다. BGF 320군은 GFF군 대비 선별검사에서 ICS를 사용하지 않은 환자들을 제외하고 1회 중등도 또는 중증 악화, 2회 이상 중등도 또는 중증 악화, 중증 악화 유무, 기관지 확장제 사용 후 FEV₁ 50% 전후, 선별검사에서 3제 요법 사용 유무 모두에서 효과를 보였다. BGF 160군의 경우 환자에 따른 편차가 있었다. 1회의 중등도 또는 중증 악화, ICS를 사용하지 않은 환자에서는 사망 위험이 높은 것으로 나타났다.

BFF와의 하위분석에서는 BGF 320은 BFF는 ICS를 사용하지 않은 환자를 제외하고 일관되게 긍정적인 경향을 보였고, BGF 160은 1회 중등도 또는 중증 악화, 중증 악화가 없었던 환자, 기관지확장제 사용 후 FEV₁ 50% 미만인 환자에서는 역으로 사망 위험이 높았다. 3제 요법, ICS 사용 여부에서는 무관하게 양군에서 사망 위험이 높았다.

치료 30일, 60일. 90일째 평가했을 때도 유사한 경향이 나타났고, 원인별로 분석했을 때 심혈관 사망 발생률은 0.5%, 0.8%, 1.4%, 0.5%, 호흡기 원인은 각각 0.3%, 0.6%, 0.4%, 0.3%였다.

사망위험에 대한 3제 복합제 효과

연구에서는 앞서 진행된 COPD 치료전략의 조합이 사망 위험에 대해 일관되지 않은 혜택을 보고한 가운데 3제 복합제인 BGF 320이 GFf와 BFF 대비 일관된 사망위험 감소 효과를 보였다는 점을 강조했다. 이전 LAMA인 티오트로피움은 중등도~고도 중증 COPD 환자를 대상으로 4년간 평가한 결과 위약 대비 사망 위험을 낮췄다. 하지만 중등도~고도 중증 COPD 환자에서 ICS/LABA를 평가한 연구에서는 치료 효과가 있었음에도 위약 대비 모든 원인 사망 위험은 감소하지 않았다.

또 다른 3제 복합제 임상인 IMPACT 연구에서 플루티카손/유메클리디니윰/빌란테롤(ICS/LAMA/LABA)은 유메클리디니윰/빌란테롤(LAMA/LABA)와 비교했을 때 치료 환자군의 사망 위험을 42% 감소시킨 것으로 나타났다.

또다른 3제복합제인 베클로메타손 디프로피오네이트/글리코피로레이트/포르모테롤 복합제를 52주간 평가한 TRIBUTE, TRINITY, TRILOGY 연구를 분석한 결과 티오트로피움(LAMA) 단독 또는 글리코피로레이트/인다카테롤(LAMA/LABA) 대비 사망 위험을 28% 낮춘 것으로 나타났다. 단 통계적 유의성은 없었다.

추가적으로 하위분석 결과를 퉁해 연구에서는 전반적으로 평균 연령이 높고 평균 FEV₁이 낮고, 이전 ICS 사용률이 높은 환자에서 사망위험이 높았다고 정리했다.