COPD 3제요법 악화율 감소효과 확인

세계폐쇄성폐질환기구(GOLD)는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료전략을 주기적으로 업데이트하면서 지속형 항무스칼린제(LAMA), 지속형 베타2작용제(LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 3제 복합제의 유용성을 강조하고 있다. 가이드라인에서는 새로운 3제 복합제를 추가하는 한편 3제복합제에 대한 새로운 근거들도 더했다. 대표적으로 플루티카손 푸로에이트(ICS), 유메클리디니윰(LAMA), 빌란테롤(LABA) 3제 복합제를 평가한 IMPACT 연구 및 사후 분석에서는 각각의 2제 병용요법과 비교했을 때 COPD 환자의 아웃컴에 긍정적인 결과를 보고했다.

IMPACT

IMPACT 연구(NEJM. 2018)는 COPD 환자를 대상으로 3제 복합제와 2제 병용요법의 연간 악화율을 비교한 연구다. 3제 복합제는 ICS로 플루티카손 푸로에이트 100㎍, LAMA로 유메클리디니윰 62.5㎍, LABA는 빌란테롤 25㎍로 구성됐다. 2제 병용요법은 LABA-LAMA 또는 ICS-LABA였다.

연구에서는 2014년 6월~2017년 7월 37개 국가에서 환자를 모집했다. 대상 환자는 40세 이상 증상성 COPD 환자였다. CAT 점수는 10점 이상, 높은 증상점수, 최소 임상적으로 중요한 차이 등이 기준이었다. 환자들은 △1초강제호기량(FEV₁) 50% 미만이면서 전년도 1회 이상 중등증 또는 중증 악화 병력이 있는 환자 △FEV₁ 50~80%면서 전년도 2회 이상 중등증 악화 또는 1회 이상 중증 악화가 있는 환자였다. 환자들은 무작위 전 2주의 런-인(run-in) 기간동안 지속적으로 LAMA, LABA, ICS 단독요법 또는 병용요법을 지속적으로 치료받았다.

환자들의 평균 연령은 65세였고, 여성의 비율은 33 또는 34%였고, BMI는 26kg/㎡, 이전 흡연력은 65 또는 66%였다. 대부분 환자들이 전년도 중등도 또는 중증 COPD 악화 1~2회 있었고, 2회 이상 중증도 악화가 있었던 비율은 47~48%, 1회 이상 중증 악화가 있었던 비율은 26%였다. 기관지확장제 사용 전 FEV₁은 45%, 평균 CAT 점수는 20.1~20.2점이었다.

1차 종료점은 3제 복합제와 각 2체 복합제 간 치료기간의 중증도~중증 COPD 악화의 연간 발생률, 2차 종료점은 폐기능, 증상, 최초로 악화가 발생하기까지의 시간이었다. 폐기능은 최저 1초강제호기량, SGRQ 점수, 삶의 질 평가였다.

Intention-to-treat 분석

Intention-to-treat 분석에 포함된 무작위 분류 환자는 3제 복합제군 4151명, 플루티카손-빌란테롤군 4134명, 유메클리디니윰-빌란테롤군 2070명이었다. 분석결과 3제 복합제군의 중등도~중증 악화 발생률은 1년당 0.91건이었다. 이에 비해 ICS-LABA은 1.07건, LAMA-LABA군은 1.21건으로, 3제 병용요법군이 각각 15%(RR 0.85, 95% CI 0.80-0.90, P＜0.001), 25%(RR 0.75, 95% CI 0.70-0.81, P＜0.001) 발생 위험이 낮은 것으로 나타났다. 특히 입원이 필요한 중증 악화는 3제요법군에서 연간 0.13건, LAMA-LABA군에서는 0.19건으로 34%(RR 0.66, 95% CI 0.56-0.78, P＜0.001)의 차이를 보였다.

치료전략 간 위험도 차이를 비교했을 때도 중등도~중증 악화 발생률은 3제요법군에서 더 낮았다. 3제요법군은 플루티카손-빌란테롤군 대비 위험도가 15%(HR 0.85, 95% CI 0.80-0.91, P＜0.001), 유메클리디니움-빌란테롤 대비 16%(HR 0.84, 95% CI 0.78-0.91, P＜0.001) 낮은 것으로 나타났다.

연간 중등도 또는 중증 악화 발생률은 베이스라인 호산구 수치에 무관하게 3제요법군에서 더 낮았고, 특히 호산구수치 150cells/㎕ 미만에서도 동일하게 나타났다. 호산구수치가 150cells/㎕ 미만인 환자에서도 연간 중등도 또는 중증 악화 발생률은 3제요법군에서 0.85건(95% CI, 0.80-0.91), 플루티카손-빌란테롤군에서 1.06건(95% CI, 0.99-1.14), 유메클리디니움-빌란테롤군에서 0.97건(95% CI, 0.88-1.07)이었다. 호산구수치 150cells/㎕ 이상에서는 각각 0.95건(95% CI, 0.90-1.01), 1.08건(95% CI, 1.02-1.14), 1.39건(95% CI, 1.29-1.51)이었다. 연간 중증 악화율만 평가했을 때는 0.13건, 0.15건, 0.19건으로 3제요법군이 각각 23%, 34% 위험이 낮았다.

최저 FEV₁ 변화는 3제요법군이 플루티카손-빌란테롤군보다 97mL 차이를 보였고, 유메클리디니윰-빌란테롤군 대비 54mL의 차이를 보였다. SGRQ 점수변화에서도 3제요법에서 유의한 차이가 확인됐다.

한편 폐렴 발생률은 LAMA/LABA보다 ICS포함 전략에서 높은 경향을 보였다. 이와 같은 맥락에서 임상적으로 폐렴으로 진단받은 비율도 LAMA-LABA 대비 3제 요법군에서 높았다. 최초 폐렴 사건이 발생할 때까지의 시간을 비교한 결과 3제요법군에서 유의하게 길었다(HR 1.53, 95% CI 1.22-1.92, P＜0.001).

사후 분석

IMPACT 연구에서 플루티카손 푸로에이트/유메클리디니윰/빌란테롤의 3제 복합제가 플루티카손 푸로에이트-빌란테롤 또는 유메클리디니윰-빌란테롤보다 낮은 중등도~중증 COPD 악화율, COPD 입원율(유메클리디니윰-빌란테롤 대비)을 보인 가운데 사후 분석(미국흉부학회 연례학술대회 2021)에서는 위험 대비 혜택도 확인했다.

이번 사후 분석에서는 치료 기간 중 입원이나 사망으로 이어진 약물로 인한 중증 악화, 심혈관사건, 약물관련 유해사건, 약물로 인한 폐렴, 모든 원인으로 인한 사망 등의 통합적 사건이 첫 번째 발생하기까지의 시간이었다.

Intention-to-treat로 분석한 결과 사건 발생률은 3제복합군에서 16%, 플루티카손-빌란테롤군은 15%, 유메클리디니윰-빌란테롤군은 17%로 나타났다. 365일 전 사건을 경험한 비율은 각각 16.7%, 17.5%, 19.1%이었다. 3제 복합제는 유메클리디니윰-빌란테롤과 비교했을 때 종합적인 사건 발생 위험을 16.5% 줄였다(95% CI 5.0-26.7, P=0.006).  하지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다.