클로피도그렐의 승전보 과거에서 현재까지

허혈사건에 의한 심혈관질환 위험을 막기 위한 항혈소판요법을 논할 때 P2Y12억제제 클로피도그렐을 빼놓고 이야기하기는 어렵다. 클로피도그렐은 관상동맥질환, 뇌졸중 등 심혈관사건 예방에 있어 아스피린을 대체하거나 1차선택으로 사용할 수 있는 표준 항혈소판요법으로 자리하고 있다. 아스피린과 비교해 클로피도그렐의 우수성은 유효성(항혈소판효과)과 안전성(출혈위험)을 평가한 일련의 임상연구를 통해 입증돼 있다. 클로피도그렐은 심·뇌혈관질환 예방전략의 1차선택인 동시에 유효성과 안전성에 있어 아스피린과 대비되는 특성을 가지고 있다.

기전특성

유효성과 안전성에 있어 두 항혈소판제의 차이는 기전특성에서 원인을 찾을 수 있다. 혈소판 응집(활성화)에 의한 혈전생성 과정에서 가장 중요한 경로 중 하나가 P2Y12수용체다. 클로피도그렐은 혈소판 활성의 핵심 루트인 P2Y12수용체를 선택적으로 차단하는 기전이다. 반면 아스피린은 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 억제한다. 태생적으로 항혈소판 효과와 출혈 관련 안전성에 있어 클로피도그렐이 우위에 있다고 볼 수 있다.

임상근거

이 같은 기전특성으로 인해 궁극적인 임상혜택, 즉 심혈관질환 예방효과의 차이는 이미 여러 임상·관찰연구를 통해 수 차례 보고돼 왔다. 아스피린 대비 클로피도그렐의 항혈소판 효과와 궁극적인 심혈관 임상혜택의 차이를 규명한 대표적인 사례는 CAPRIE 연구다. 클로피도그렐과 아스피린 단독요법의 심혈관사건 예방효과를 1 대 1로 직접 비교한 최초의 무작위·대조군 임상연구(RCT)다.

Lancet 1996에 발표된 이 연구는 당시 주요 항혈소판제로 처방되던 아스피린과 티클로디핀의 잠재적 부작용 위험을 극복하고 보다 우수한 항혈소판 효과 및 임상혜택을 제공할 수 있는 약제로서 클로피도그렐의 역할을 검증했다. 다기관·무작위·맹검·대조군 방식으로 환자들을 클로피도그렐 1일 1회 75mg 또는 아스피린 1일 1회 325mg 그룹에 무작위 배정해 허혈성 뇌졸중·심근경색증·혈관 원인 사망의 복합빈도(1차종료점)를 평가했다.

심혈관사건↓ 

평균 1.9년 관찰결과, 두 그룹의 1차종료점 복합빈도가 5.32% 대 5.83%로 차이를 보였다. 클로피도그렐군의 심혈관사건 상대위험도가 아스피린군에 비해 8.7%(P=0.043) 유의하게 낮았다.

클로피도그렐은 뇌졸중 하위그룹에서 심혈관사건 위험을 7.3%(P=0.26) 낮추면서, 통계적으로 유의한 차이는 아니었지만 아스피린 대비 위험도를 낮추는 경향을 보였다. 특히 말초동맥질환 환자그룹에서는 위험도를 23.8%(P=0.0028)까지 낮추며 유의한 혜택을 나타냈다.

당뇨병

아스피린 대비 클로피도그렐 단독요법의 임상혜택은 특히 당뇨병을 포함한 심혈관질환 고위험군 환자에서 더욱 두드러졌다.

캐나다 헨더슨연구원의 Jack Hirsh 교수는 JAMA Internal Medicine 2004에 ‘심혈관질환 고위험군 환자에서 클로피도그렐과 아스피린의 임상혜택’에 관한 논문(review article)을 게재 “CAPRIE 연구의 하위그룹 분석결과, CABG 경험·다중혈관질환·1개 이상 허혈사건 병력·당뇨병 환자 등에서 아스피린 대비 클로피도그렐의 심혈관사건 상대위험도가 크게 낮았다”고 밝혔다.

특히 전체 2만여명의 환자 중 3866명에 달했던 당뇨병 하위그룹 분석에서는 혈관 원인 사망·허혈성 뇌졸중·심근경색증·허혈사건과 출혈로 인한 재입원의 상대위험도가 클로피도그렐군에서 12.5% 유의하게 감소했다(클로피도그렐 15.6% 대 아스피린 17.7%, P=0.042).

DAPT

근래에는 성균관의대의 송영빈 교수(삼성서울병원 순환기내과)가 Circulation: Cardiovascular Intervention 2016에 이중항혈소판요법(DAPT)과 관련한 3년여의 장기간 등록·관찰연구 결과를 발표했다.

약물용출스텐트(DES) 삽입 후 12개월간 DAPT(아스피린 + 클로피도그렐)를 시행받은 환자들에서, DAPT를 종료하고 선택되는 단독항혈소판요법(SAPT)으로 클로피도그렐과 아스피린을 비교한 결과 출혈위험은 비슷했고 허혈사건 재발위험의 감소는 클로피도그렐이 우수했다.

클로피도그렐 vs 아스피린 

송 교수팀은 삼성서울병원에서 DES 삽입 후 12개월 동안 심혈관 부작용 없이 안전하게 DAPT 치료를 받은 환자 3243명을 등록해 관찰연구를 진행했다. 이들을 대상으로 이후 계속되는 항혈소판제 단독치료 선택으로 클로피도그렐(771명)과 아스피린(2472명)의 심혈관 임상혜택을 비교했다.

단독으로 전환 후 36개월 시점에서 클로피도그렐군의 심혈관 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도는 아스피린 대비 46% 낮았다(hazard ratio 0.54, P=0.02). 심혈관 원인 사망도 69%나 유의하게 감소했다(0.31, P=0.04). 한편 주요출혈 위험은 0.9% 대 1.3%로 유의한 차이가 없었다(1.03, P=0.95).

연구팀은 이 같은 결과에 대해 클로피도그렐이 앞선 임상연구에서 아스피린 대비 우수한 유효성을 보였다며 원인을 설명했다. CAPRIE 연구를 두고 하는 말이다. CAPRIE 연구는 DES가 등장하기 전의 항혈소판 단독요법의 임상혜택 검증이었다는 점에서 올해 새롭게 발표된 송 교수팀의 연구가 갖는 의미는 새롭다.