사로글리타자르, NAFLD 치료효과 제시

2021년 미국간학회 연례학술대회(AASLD 2021)에서는 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 치료전략도 선보였다.  NAFLD에서는 새로운 PPAR α/γ 작용제가 가능성을 보였다. NASH에서는 에스트로겐 제제가 가능성을 제시했다.

사로글리타자르, 간 이식 환자에서 효과 확인

사로글리타자르는 새로운 이중 PPAR α/γ 작용제로 비알코올성지방간질환(NAFLD) 치료에 효과를 보고한 바 있다. 이런 가운데 올해 AASLD 2021에서는 사로글리타자르의 효과를 뒷받침해주는 연구들이 발표됐다. 우선 2a임상 중간분석에서는 NAFLD 환자 중 간이식 수혜자에서의 사로글리타자르의 간 지방증 감소 효과를 평가했다.

연구에서는 “간이식 후 발생한 NAFLD는 심장대사 위험과 잠재적인 이식 섬유화 및 간경변증의 가속화에 잠재적인 영향을 미친다. 아직까지 간 이식 후 발생한 NAFLD에 승인받은 치료전략은 없다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이번 연구에서는 간이식을 받은 NAFLD 환자에서 사로글리타자르의 영향을 평가했다. 가설 입증(proof of concept)을 목적으로 한 이번 연구는 오픈라벨로 진행됐고, NAFLD 환자 15명을 대상으로 했다. 사로글리타자르 마그네슘은 4mg을 1일 1회 투여했고 24주간 치료를 시행했다. 대상 환자에서 이식 섬유화증, 경증 이상의 알코올 사용, GFR 60 미만, GLP-1수용체작용제 동반 사용 환자들은 배제했다.

1차 종료점은 안전성이었다. 안전성은 2차 종료점은 간지방의 변화, 혈청 아미노트렌스퍼라아제, 신체구성 평가 등에서의 변화였다. 간지방의 변화는 MRI-PDFF(자기공명영상-양자밀도지방비율)로 평가했다.

10명의 환자들이 최종 분석에 포함됐고, 대상 환자들의 연령은 평균 59±10세, BMI는 40±6.3kg/㎡였다. 베이스라인 MRI-PDFF는 8.4±8.2%였고, 24주 시점에는 5.7±6.2%로 감소했다(P=0.06). 베이스라인 대비 간지방이 30% 정도 감소한 것이다. 알칼리성 포스파타제는 102±36IU/L에서 58±19IU/L로 감소했다(p＜0.001). 혈청 ALT도 36±26IU/L에서 29±16IU/L로 감소했지만, 통계적 유의성에는 도달하지 못했다(P=0.1).

이와 함께 사로글리타자르는 등록 전부터 인슐린 투여가 필요했던 2명의 환자에서 인슐린 사용용량을 감소시켰다. 하지만 당화혈색소(A1C)나 공복혈장혈당에는 유의한 변화가 없었다. 사로글리타자르는 약물중단이나 용량 감소가 필요한 경우 없이 좋은 내약성을 보였다. 약물과 연관된 유해사건은 나타나지 않았고, 면역억제에 조절이 필요한 경우도 없었고, 유의한 혈청 크레아티닌 변화도 보고되지 않았다.

리포프로틴에도 긍정적 영향

또다른 연구에서 간이식 수혜자에서 동맥경화성 리포프로틴 프로파일 개선 효과를 분석한 결과에서도 긍정적인 방향도 제시됐다. 심혈관질환은 간이식 수혜자의 장기간 사망률에서 중요한 원인으로 꼽히고, 간이식 후 NAFLD 환자에서 더 위험이 크다. 간이식 후 리포프로틴 대사는 변화해 동맥경화성 리포프로진 생성이 쉬워지게 되고, 여기에는 VDLD-C, sd-LDL-C 파티클도 포함된다.

이번 분석 역시 가설 입증(proof of concept) 목적의 연구로 오픈라벨로 진행됐고, NAFLD 환자 15명이 연구에 포함됐다. 사로글리타자르 마그네슘 4mg은 1일 1회 전략으로 24주간 투여했다. 이식 경화증, 경증 이상 알코올 섭취, GFR 60 미만, GLP-1수용체작용제 동반투여하는 환자는 배제했다. 지질 저하제 사용은 6개월 이내에 용량 조절이 없는 경우 배제범주에 포함시키지 않았다.

10명의 환자들을 분석했고, 3명의 환자들은 등록시점에 스타틴 치료를 받고 있었다. 분석결과 사로글리타자르는 혈청 중성지방을 베이스라인 134±56mg/dL에서 86±40mg/dL로 감소시켰다. 또 sdLDL의 전구체인 거대 VLDL 파티클은  5.27±3.10 to 3.07±2.17 nmol/L, VLDL 내 중성지방은 86±47mg/dL에서 45±27mg/dL로 감소했다. 죽상동맥경화성 VLDL 파티클로 전환된 비율도 줄었다. sdLDL도 21.9±7.6mg/dL에서 16.9±6.6mg/dL로 감소했다. 총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C는 사로글리타자르 치료에 영향을 받지 않았다.

연구에서는 “사로글리타자르가 죽상동맥경화성 리포프로틴 하위 파티클 감소에 영향을 미친다는 점을 보여준다”고 정리하면서도 이번 연구의 효과를 확인하기 위해서는 잘 디자인 된 임상시험이 필요하다고 제언했다.  

LiFT 연구 - NASH에서 LPCN 1144 효과 확인

비알코올성 지방간염(NASH)에서 LPCN 1144 요법의 조직학적 혜택을 평가한  2상임상도 발표됐다. LPCN 1144는 경구용 내인성 테스토스테론 전구약물로 비경화성 NASH 치료로 개발됐다.

연구에서는 “NASH는 빠르게 증가하고 있는 만성 간질환이고, 간경변증, 간암, 사망으로 이어질 수 있다”고 지적하며 “낮은 테스토스테론은 NASH의 발생과 연관성이 있다”고 강조했다.

LiFT 연구는 무작위 이중맹검 위약군 대조 디자인으로 생검으로 확인된 56명의 NASH 및 F 1-3의 경화증이 있는 남성 환자를 대상으로 36주간 진행됐다. 대상 환자들은 LPCN 1144 142mg군(A, 18명), LPCN 1144 142mg 테스토스테론 제제 + d-알파 토코페롤 238mg군(B, 19명), 위약군(19명)으로 분류됐다. 1차 종료점은 12주 시점 베이스라인 대비 간 지방 분절, 2차 종료점은 26주 시점 섬유화증 악화 없는 NASH 치료율이었다. 추가적으로 FibroNest 플랫폼을 통해 지속적으로 섬유화 중증도를 평가했다.  

간지방은 12주 시점에 양 치료전략군 모두에서 유의하게 감소했다. MRI-PDFF 5% 초과인 환자에서 평균 절대 감소율은 9.4%였다. LPCN 1144 치료전략은 섬유화증 없는 NASH 치료를 보였다. 위약군은 0%, A치료군은 46%(P＜0.05), B치료군은 69%(P＜0.001)였다.

NASH로 인한 섬유화증 개선에서 통계적 유의성은 없었지만, 디지털 병인학 평가에서는 섬유화증이 개선된 환자수에서 차이가 확인됐다. ALT와 AST도 유의하게 감소했다. ALT는 평균 24.5U/L, AST는 12.3U/L 감소했다. 36주 치료기간 동안 치료관련 유해사건 발생률 및 중증도는 위약군과 차이가 없었다. 간암과 약물로 인한 간손상 보고는 없었다.

한편 별도로 진행된 안전성 및 내약성 평가 결과에서도 긍정적인 결과가 제시됐다. 치료 관련 유해사건 발생률은 위약군 84%, A군 67%, B군 58%였고, 대부분의 유해사건은 감염이었다.

추가적으로 약물치료 관련 유해사건은 각각 3건, 2건, 3건으로 나타났다. 대부분의 부작용은 경증~중등증이었다. 간암, 혈전색전성 사건, 수면무호흡증도 보고되지 않았다. 총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C도 위약과 비슷했고, 심근경색증, 심장발작을 포함한 심혈관사건 발생률도 양군에서 비슷했다. 이외 PSA, 혈압, 체중, 위장관사건(구초, 오심, 설사)도 양군에서 유사했다.