클라리스로마이신 내성률 고려한 비스무스 4제요법 권고

헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염은 전세계적으로 가장 흔한 감염성 질환 중 하나로 북유럽은 11%, 캐나다는 23.1%, 미국 30%, 남미 72~82%, 나이지리아는 91%의 지역별로 다양한 유병률을 보인다. 국내 유병률도 50% 내외로 나타나고 있는 가운데 한국, 일본, 중국을 포함한 극동 아시아는 위암 발생률이 높다는 점이 특징이다. 헬리코박터 파일로리가 만성 위염부터 소화성궤양, 위축성 위염, 장상피화생, 위암까지 다양한 위장질환을 유발한다는 점을 고려할 때 헬리코박터 파일로리에 대한 적극적인 치료의 필요성이 부각되는 부분이다. 하지만 실제 헬리코박터 파일로리 감염률 대비 위암 발생률이 낮은 상황에서 헬리코박터 파일로리 제균치료를 위한 광범위 항생제 투여에 대한 근거, 비용, 내성 발생 위험 대비 혜택 등에 대한 근거가 부족한 상황이다. 이에 대한상부위장관·헬리코박터학회는 2020년 2013년에 발표된 진료지침에 최근 국내외 근거들을 분석해 업데이트한 내용(The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research, 2020)을 발표한 바 있다.

2020년 진료지침 업데이트 배경

2013년 진료지침에서는 외국의 진료지침을 수용 개발했었다. 헬리코박터 파일로리 제균치료는 적절한 항생제와 산분비억제제의 조합을 통해 80% 이상의 제균율에 도달하는 것이 목표다. 기존에는 프로톤펌프억제제(PPI) + 아목시실린 + 클라리스로마이신 3제요법이 표준으로 사용됐지만, 최근 조사에서는 표준 3제요법 7일 치료의 제균율이 80% 미만으로 감소한 것으로 나타났다.

이의 주요 원인은 클라리스로마이신 내성이다. 클라리스로마이신은 상기도 감염에 흔하게 사용되는 광범위 항생제다. 전세계적으로 클라리스로마이신 내성률이 증가하고 있는데, 국내에서도 역시 증가하고 있다. 2018년 대한상부위장관·헬리코박터학회가 주도한 연구에서 평균 17.8%의 내성률이 보고됐지만, 30% 이상으로 보고되는 지역도 있다. 이런 가운데 메트로니다졸 내성률은 2000년대초 60% 내외로 보고됐지만, 2018년 학회 조사에서는 29%까지 낮아진 것으로 나타나 클라리스로마이신 내성극복에 대한 대안으로 제시됐다.

이런 국내 역학 및 외국 연구, 가이드라인들을 분석해 이번 진료지침에서는 권고안을 제시했다. 진료지침에서는 임상적으로 주요한 질문에 대해 답변을 제시하는 방식으로 권고사항을 정리했다.

헬리코박터 파일로리 제균치료 적응증에 따른 권고사항

△철결핍성 빈혈

헬리코박터 파일로리 제균치료는 원인미상의 철결핍성 빈혈 환자의 혈색소를 증가시키는가

1. 헬리코박터 파일로리 감염에 대한 제균치료는 원인 미상의 철결핍성 빈혈을 가진 성인 일부에서 도움이 될 수 있다(권고강도 약함, 근거수준 매우 낮음).

빈혈은 유병률이 높고 다양한 전신 증상을 유발할  수 있는 질환이고 대부분 철결핍성 빈혈이다. 전 세계적으로 빈혈 유병률은 24.8%로 미취학 어린이와 여성에서 호발한다. 헬리코박터 파일로리는 만성 위염, 소화성궤양, 악성 질환 등 다양한 위장질환을 유발하고, 헬리코박터 파일로리 감염으로 인한 만성 위염은 철 흡수에 필요한 위산 분비와 위 내 아스코르브산을 감소시킨다.

헬리코박터 파일로리와 철결핍성 빈혈과 연관성은 다수의 연구에서 평  가된 바 있지만, 이 결과를 전체 성인에게 일반적으로 적용하기는 힘든 상황이다. 진료지침에서는 “근거 수준이 매우 낮지만 단기간 헬리코박터 파일로리 제균치료가 장기간 빈혈 교정에 대한 혜택의 가능성이 있고 위해가 크지 않았다”며 권고사항에 대해 부연했다.

△위선종 내시경 절제 후 상태

위선종의 내시경 절제 후 헬리코박터 제균 치료는 이시성 위암의 발생 예방에 도움이 되는가?

2. 헬리코박터 양성 위선종 환자에서 내시경 절제 후 이시성 위암의 발생 예방을 위해 헬리코박터 제균치료를 권고할 수 있다(약함, 낮음).

다수의 연구에서 조기 위암에 대한 내시경 절제술을 받은 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균치료 후 이시성 위암 발생률이 감소되는 것으로 나타났다. 이에 조기 위암의 내시경 절제술 후 이시성 위암 발생 감소를 위해 제균치료는 권고됐지만, 위선종 내시경 절제술 후 헬리코박터 파일로리 제균치료에 대해서는 명확한 지침이 없었다.

국내에서 진행된 연구들들에 대한 메타분석에서는 위선종의 내시경 절제 후 이시성 위암의 발생 예방에 대한 제균치료의 효과는 통계적으로 유의하게 나타나 제균치료를 권고했다. 단 진료지침에서는 아직 위선종 환자 대상 무작위대조군임상시험은 없어 관련 연구는 필요하다는 점을 지적했다.

△기능성 소화불량증

헬리코박터 파일로리 양성인 기능성 소화불량증 환자에서 제균치료는 장기적인 증상 개선에 도움이 되는가?

3. 헬리코박터 제균치료는 기능성 소화불량증의 장기적인 증상 완화에 도움이 되기 때문에 권고할 수 있다(약함, 높음).

기능성 소화불량증 환자를 대상으로 한 무작위대조군임상시험 메타분석에서 단기간 관찰에서는 유의한 효과가 나타나지 않았찌만, 장기간 추적관찰에서는 유의한 증상개선 효과가 확인됐다. 이에 미국과 캐나다 가이드라인에서는 소화불량증에 대한 1차 치료전략으로 헬리코박터 파일로리 제균치료를 강력하게 권고하고 있다.

이번 진료지침에서는 소화불량증 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균치료의 장기간 효과평가를 위해 18개의 무작위대조군임상시험(RCT)에서 4672명을 메타분석한 결과 및 아시아 지역 연구들을 분석한 결과 제균치료로 인한 증상 호전 정도가 크지 않았고, 하위분석 결과가 통계적으로 유의하지 않았다. 단 진료지침에서는 “헬리코박터 파일로리 감염 유병률이 높은 지역에서는 제균치료 관련된 비용과 부작용, 내성 균주의 출현 위험 및 재감염 위험이 유병률이 낮은 지역보다는 높을 것이라고 판단해 관련 권고사항을 정리했다”고 설명했다.

△만성 위축성 위염 및 장상피화생

헬리코박터 파일로리 양성이면서 위축성 위염, 장상피화생이 있는 경우 제균 치료를 하는 것이 위암 예방에 효과가 있는가?

위축성 위염과 장상피화생에 대해서는 별도의 권고사항은 제시하지 않았다. 진료지침에서는 헬리코박터 파일로리 제균치료는 위암 발생 위험을 줄인다고 알려져 있지만, 위축성 위염이나 장상피화생과 같이 전암성 병변을 가진 환자에서 제균 치료가 위암의 예방에 효과가 있는지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다고 지적했다. 게다가 제균 치료의 효과는 일반인군과 조기 위암으로 내시경 치료를 받은 고위험군에서 다를 수 있다.

이번 진료지침에서 시행한 메타분석에서 제균 치료는 유의하게 위암의 발생을 감소시켰지만, 위축성 위염이나 장상피화생을 가진 대상자만을 포함한 하위 분석에서는 제균치료의 위암 예방 효과가 없었으며, 위축성 위염이나 장상피화생이 없는 대상자를 포함한 2개의 연구에서도 유의한 위암 예방 효과를 입증하지 못했다.

이에 진료지침에서는 위축성 위염이나 장상피화생에서 헬리코박터 파일로리 제균치료를 권고하기에는 확실한 근거나 전문가 합의가 없어 추후 위축성 위염이나 장상피화생이 있는 일반 인구 집단에서 위암 예방에 헬리코박터 파일로리 제균치료가 도움을 주는지에 대한 연구 결과가 축적된 후 재논의가 필요하다고 정리했다.

△헬리코박터 파일로리 제균치료

- 표준 3제요법
표준 3제요법은 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균치료 사용될 수 있는가?

4. 1차 제균치료로 표준 3제요법(PPI 표준용량 + 아목시실린 1g + 클라리스로마이신 500mg 1일 2회) 14일 치료를 권고한다(강함, 중간).

진료지침에서는 1차 제균요법의 적절한 선택을 위해서는 지역의 항생제 내성률과 약물치료에 따른 제균율을 고려할 것을 강조했다. 제균치료의 성공 여부에는 항생제 내성, 특히 클라리스로마이신 내성 유무가 가장 중요한 요인이라는 점에 무게를 뒀다.

진료지침에서 국내 최근 10년간의 표준 3제요법의 제균율을 구하기 위해 2007년 이후 표준 3제요법을 이용한 RCT 26개의 연구결과를 종합해 보면 표준 3제요법의 제균율은 유의하게 감소해 ITT 분석에서 제균율이 71.6%로 초치료로 사용하기에 부적절한 것으로 나타났다. 이에 7일의 표준 3제요법을 초치료로 사용하기위해서는 클라리스로마이신 감수성 검사를 도입하거나 다른 제균치료를 선택해야 한다고 강조했다.

치료기간에 따른 표준 3제요법의 제균율을 보기 위해 7일, 10일, 14일 치료의 제균율 하위분석을 시행한 결과 14일 치료의 제균율이 7일이나 10일 치료에 비해 유의하게 높았고, 7일과 10일 치료의 제균율 간에는 유의한 차이가 없었다. 이에 진료지침에서는 클라리스로마이신 내성 검사 없이 표준 3제요법을 1차 제균치료로 사용할 때는 14일 요법을 권고했다.

- 비스무스 비포함 4제요법: 순차치료(sequential therapy)

순차치료는 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균치료로 사용될 수 있는가?

5. 1차 제균치료로 10일 순차 치료(PPI 표준 용량 + 아목시실린 1g 1일 2회 5일간 사용 후 PPI 표준 용량 + 클라리스로마이신 500mg + 메트로니다졸 500mg 1일 2회 5일간)를 권고한다(강함, 높음)

최근 여러 외국 가이드라인에서는 클라리스로마이신 내성률이 15% 이상인 지역에서는 비스무스를 포함하지 않는 4제요법의 순차치료나 동시치료, 또는 비스무스 4제요법을 1차 치료전략으로 권고하고 있다. 비비스무스 4제요법은 PPI + 아목시실린 + 클라리스로마이신 + 메트로니다졸 병용요법이고 개별 항생제의 사용 기간은 다르다. 순차치료는 PPI와 아목시실린을 5일간 사용한 후 또다른 5일은 PPI + 클라리스로마이신 + 메트로니다졸을 투여하는 전략이다.

순차치료에 대한 효과를 확인하기 위해 24개 무작위대조군임상시험에 대한 메타분석에서 표준 3제요법 대비 10일 순차치료 전략의 제균율이 높았다. 세부적으로 7일, 10일 표준 3제요법보다 순차치료의 제균율이 높았지만, 14일 표준 3제요법과는 유사했다.

10일 순차치료와 비스무스 4제요법은 2개의 무작위대조군임상시험에서 비교했지만, 제균율에는 차이가 없었다. 10일 순차치료와 병용요법(hybrid therapy)도 2개의 무작위 대조군임상시험에서 평가한 결과 병용요법에서 제균율이 높았다. 하지만 근거가 많지 않아 결론을 내리기 힘들다는 점을 덧붙였다.

- 동시치료

동시치료는 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균치료로 사용될 수 있는가?

6. 1차 제균치료로 10일 동시 치료(PPI 표준용량 + 클라리스로마이신 500mg + 아목시실린 1g + 메트로니다졸 500mg 1일 2회)를 권고한다(강함, 높음).

동시치료는 표준 3제요법 제균율 감소 극복을 위해 사용되는 비비스무스 4제요법 중 하나로 PPI + 아목시실린 + 클라리스로마이신 + 메트로니다졸을 10일간 동시에 투여하는 방법이다.

관련 연구에서 10일 동시치료와 14일 동시치료의 제균율은 차이가 나지 않는 것으로 나타났고, 10일·14일 표준 3제 요법보다는 높은 제균율을 보였다. 이외 비스무스 4제요법, 병용요법과는 제균율 차이를 보이지 않았다.

13개의 RCT에서 10일 동시치료와 10일 순차치료를 비교한 결과 10일 동시치료군의 제균치료율이 순차치료에 비해 유의하게 높았다. 차이는 크지 않았지만, 클라리스로마이신에 내성이 있을 경우, 메트로니다졸에 내성이 있지만 클라리스로마이신에 내성이 없는 경우 동시치료가 순차치료보다 높은 제균율을 보였다. 

10일 동시치료와 10일·14일 비스무스 4제요법의 제균율은 차이가 없었고, 14일 동시치료와 14일 표준 3제요법, 병합요법을 비교했을 때는 14일 동시치료의 제균율이 좋은 것으로 나타났다. 이에 내성검사 없이 1차 치료를 고려할 경우 10일 동시치료를 권고한다.

- 클라리스로마이신 내성검사 기반 

- 표준 3제요법

클라리스로마이신 내성검사는 표준 3제요법의 제균율을 향상시키는가?

7. 7일 동안의 표준 3제요법을 1차 제균요법으로 사용하고자 할 때에는 중합효소연쇄반응 또는 염기서열법을 이용한 클라리스로마이신 내성 검사를 권고한다(강함, 낮음).

우리나라에서 표준 3제요법의 낮은 제균율과 클라리스로마이신에 대한 높은 내성률을 고려하면 헬리코박터 파일로리 감염치료에 대한 새로운 치료전략이 필요하다. 헬리코박터 파일로리 배양을 통한 항생제 감수성 검사 결과를 투대로 항생제를 선택하는 것이 이상적이지만, 배양기간이 오래걸리고 배양이 쉽지 않아 임상현장에 적용하기가 어렵다.

그렇지만 클라리스로마이신 내성과 관련이 있다고 알려진 23S 리보솜 RNA의 점돌연변이를 찾아내는 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 염기서열법을 이용해 약제를 선택하는 방법은 임상에서 비교적 쉽게 사용할 수 있다.

A2142G, A2143G 부위에 점돌연변이 여부로 치료전략을 맞춤형 표준 3제요법군과 경험적 표준 3제요법을 비교한 결과 맞춤형 표준 3제요법군의 제균율이 더 높았고, 비용 대비 효과 측면에서도 비열등한 것으로 나타났다.

클라리스로마이신 내성이 있는 환자에서 제균요법으로는 7일 동안의 PPI + 아목시실린 + 메트로니다졸 또는 비스무스 4제요법을 고려할 수 있다. 하지만 국내에서는 7일간 PPI + 아목시실린 + 메트로니다졸 전략의 제균율이 좋지 않기 때문에 국내에서 진행되고 있는 RCT 결과에 근거해 추가돼야 한다고 덧붙였다.

- 비스무스 4제요법

비스무스 4제요법은 헬리코박터 파일로리 감염의 1차 제균치료로 사용될 수 있는가

8. 비스무스 4제요법(PPI 표준용량 1일 2회 + 메트로니다졸 500mg 1일 3회 + 비스무스 120mg + 테트라사이클린 500mg 1일 4회, 10일에서 14일)은 14일 표준 3제요법, 10일 동시치료 및 순차치료와 유사한 1차 치료 제균율을 보이지만, 약물 부작용이 높고 구제요법으로 사용할 가능성이 있어 다른 제균치료를 사용할 수 없는 경우에 1차 치료로 사용할 것을 권고한다(약함, 중간).

여러 가이드라인들에서는 클라리스로마이신 내성률이 높은 지역에서는 1차 치료로 비스무스 4제요법 또는 비비스무스 4제요법을 권고하고 있다. 우리나라의 경우 클라리스로마이신 내성률이 17.8~31.0%로 헬리코박터 파일로리 내성이 높은 기준이 15% 이상에 해당한다. 비스무스 4제요법을 평가한 연구들을 메타분석한 결과 높은 제균율을 보였지만, 14일 표준 3제요법, 10일 순차치료, 10일 동시치료 대비 통계적 우월성을 보이지 못했다. 부작용은 비스무스 4제요법이 다른 치료전략 대비 높았다.

이에 진료지침에서는 다른 1차 치료를 사용할 수 없을 경우에 비스무스 4제요법 사용을 권고했고, 비스무스 4제요법에 대한 연구가 필요하다고 덧붙였다.

- 구제요법

헬리코박터 파일로리 제균치료가 실패한 이후 추천되는 구제요법은 무엇인가?

9. 1차 제균치료로 적용된 표준 3제요법에 실패한 경우 2차 제균치료로 비스무스 포함 4제 14일 요법을 권고한다(강함, 높음).

비스무스 4제요법은 임상연구에서 유의한 제균율을 보였다. 한편 레보플록사신 3제요법도 유의한 제균율을 보인 것으로 나타났다. 두 전략을 비교한 분석연구에서는 분석 방법(ITT, PP)에 따라 우월성이 일관되지 않게 나타났다. 단 진료지침에서는 “레보플록사신 3제요법은 레보플록사신 내성이 있는 경우 제균효과가 감소한다”고 지적하며 “국내 레보플록사신 내성률이 37.0%로 높게 나타나기 때문에 비스무스 4제요법이 더 적합할 수 있다”고 부연했다.

10. 1차 치료로 적용한 순차치료 혹은 동시치료에 실패한 경우 2차 제균치료로 비스무스 4제요법을 권고한다(강함, 매우 낮음).

레보플록사신 3제요법은 순차치료 실패 후, 동시치료 실패 후 환자를 대상으로 한 임상시험에서 높은 제균율을 보였다. 하지만 우리나라의 경우 레보플록사신의 내성률이 높기 때문에 국내에 직접 적용하기는 어렵다.

11. 1차 혹은 2차 치료로서 비스무스 4제요법에 실패한 경우 레보플록사신 포함 3제요법을 고려할 수 있다(약함, 매우 낮음).

우선 진료지침에서는 1차 제균치료로 표준 3제요법, 순차치료, 동시치료에 실패한 뒤에 2차 치료로 비스무스 4제요법에 실패한 경우 3차 제균치료로 클라리스로마이신을 다시 사용하는 것을 추천하지 않는다고 강조했다. 1차 제균치료로 비스무스 4제요법에 실패한 경우에도 클라리스로마이신을 사용하는 것은 부적절할 수 있다. 비스무스 4제요법을 1차 제균 치료로 선택한 이유가 클라리스로마이신 내성이 의심되는 상황이었을 가능성이 많기 때문이다. 이에 배양 검사, PCR, 염기서열법을 이용한 항생제 감수성 검사를 기반으로 치료법을 결정할 수 있다고 제시했다.

일반적으로 클라리스로마이신, 플루오로퀴놀론, 리파부틴에 대한 내성이 있는 경우에는 해당 항생제를 다시 사용하는 것이 추천되지 않는다. 한편 아목시실린과 메트로니다졸은 다시 사용할 수 있다.