HBVr 간부전 환자에서 선제적 NUC 전략 고려

아시아태평양간학회(APASL)가 B형간염 바이러스 재활성화(HBVr)과 관련된 면역억제요법 가이드라인을 발표했다. APASL은 “면역억제요법 사용과 관련된 B형간염 재활성화는 아시아 태평양 지역의 B형간염 관련 합병증의 유병률과 사망률의 주요 원인이다”고 강조하며 가이드라인을 통해 B형간염 재활성화를 효과적으로 예방하고 관리할 수 있는 면역억제요법의 사용에 대해 정리했다고 밝혔다. APASL은 이를 위해 1975년 이후로 발표된 면역억제요법과 B형간염 재활성화에 대한 근거들을 분석해 큰 틀에서 모든 B형간염 환자에서 면역역제요법을 시행하기 전 선별검사를 시행하고, 간염 위험이 있고, B형간염 재활성으로 인한 급만성 간부전 환자에게는 선제적으로 뉴클레오사이드(타이드) 아날로그(NUC)를 투여할 것을 권고했다.

가이드라인 업데이트의 배경

APASL은 HBVr 정의에 대한 내용부터 정리했다. 40년 이상 다양한 B형간염 항원 및 혈청 알라닌 아미노랜트스퍼라제(ALT) 수치에 기반해서 B형간염 바이러스 재활성으로 인한 간염은 B형간염 표면항원(HBsAg) 양성 또는 HBsAg 음성이지만 HBs 항체 양성인 골수증식 및 림프구증식 환자 중 항종양 화학요법을 받는 경우로 정의돼 왔다.

이런 가운데 1990년대에는 전향적 연구에서 HBsAg 양성인 악성림프종 환자 중 절반 가량이 세포독성요법으로 치료받고 있었고, B형간염 바이러스 재활성화(HBVr)로 인해 간염을 이환하고 있는 것으로 나타났다. 또 동종이계 조혈 줄기세포 요법 등 더 강력한 면역억제요법을 시행할 경우 HBsAg 양성 환자에서는 HBVr로 인한 쇠약이 임상적 문제로 부각되고 있다.

이에 APASL은 “세포독성요법을 받고 있으면서 HBsAg 양성인 종양환자에서 밀접한 관찰이 권고되고 있는 가운데 더 강력한 면역억제요법 사용 전략, 단일클론치료제(리툭시맙, 키메라 항CD20 단일클론항체 등)의 발전에 대한 내용을 가이드라인에 적용하기 위해 업데이트를 진행했다”고 밝혔다.

증가하는 HBVr 환자

HBVr로 인한 전격성 간부전은 HBV 감염 병력-HBsAg 음성이지만 민감도가 높은 PCR 검사에서 HBV DNA 검출로 확인된 B형간염 코어(HBc) 항체 양성 환자에서도 보고되고 있다.

21세기에 접어들면서 강력한 NUC 아날로그인 엔테카비르와 테노포비르 이전 라미부딘의 선제적 사용은 무작위대조군임상시험에서 HBVr 예방에 높은 효과를 보였고, HBsAg 양성과 세포독성요법으로 치료받고 있는 HBsAg 음성 + 항HB 항체 + 항HBc 항체 양성 환자에서도 높은 효과를 보였다.

2020년까지 다수의 가이드라인에서는 면역억제요법으로 치료받은 환자에서 HBVr로 인한 간염 감소에 초점을 두고 있다. 그럼에도 불구하고 HBVr로 인한 간염은 아시아태평양지역에서 만성간부전에서 급성 사건을 발생시키고 주요한 보건 문제로 인식되고 있다.

HBVr로 인한 문제가 부각되는 이유에 대해 APASL은 간 외 다른 분야에서의 비순응도, 티로신 키나아제 억제제(TKI) 등 새로운 면역억제요법의 빠른 확장을 꼽았다. 대표적으로 면역관문억제제(ICI)는 다양한 암종에 사용되고 종양괴사인자(TNF) 길항제는 다양한 자가면역질환에 사용되고 있다. 또 최근 만성 C형간염 환자 중 B형간염 동시감염 환자에서도 HBVr이 직접항바이러스치료(DAA) 기간 및 치료 후에 보고되고 있다고 언급했다.

여기에 더해 HBVr 유병률에 대한 부족한 인지도, 적절한 예방전략 부족, 사회적 비용의 잘못된 계산, 매우 낮은 비용과 강력한 제네릭 NUC 사용도 HBVr 관리에 장애가 될 수 있는 요소로 언급했다.

한편 자료에 따르면 한국에서 HBVr 위험은 32%(30~43%), HBV 관련 간염 악화비율은 18%(16~31%)로 나타났다. 베이스라인 HBV DNA 2000IU/mL 초과면서 베이스라인 간경변증이 있고 간암에 대한 치료병력이 있을 경우 HBVr 위험이 더 높은 것으로 나타났다.

APASL 가이드라인에서 언급한 TKI는 폐암과 만성다발성골수종에서 널리 사용되고 있다. 또 대만과 한국 연구에서 이마티닙을 투여받고 있는 만성다발성골수종 환자에서 HBVr 위험은 26~38.5%로 나타났다. 추가적으로 아시아태평양 지역에서 예방적 항바이러스제 치료없이 조혈모세포이식(HSCT)을 받는 B형간염이 치료된 환자 중 HBVr 위험은 6~29%로 나타났다.

권고사항

- HBV 재활성화

HBVr은 만성 B형간염(HBsAg 양성)이 악화된 상태로 베이스라인 대비 HBV DNA가 2log 이상 증가된 경우로 정의했다(권고등급 1, 근거수준 Ⅱ-2). 또 베이스라인에서 HBV DNA가 검출되지 않은 환자에서 HBV DNA 100IU/mL 초과인 경우도 재활성화로 간주하도록 했다(1, Ⅱ-2).

면역억제요법 시작 후 HBV 감염 병력이 있는 환자에서 재활성화가 발생할 경우, HBsAg 혈청 상황이 HBsAg 음성이 HBsAg 양성으로 전환된 경우도 HBVr에 해당된다(1, Ⅱ-2). 추가적으로 HBsAg가 없는 상황에서 HBV DNA가 확인된 경우로 HBV DNA 불검출이 검출로 전환된 경우로 정리했다(1, Ⅱ-2).

- 선별검사

APASL은 면역억제요법 투여가 계획된 모든 환자들에게 선별검사를 시행하도록 했다(1, Ⅱ-2). 선별검사 평가항목에는 HBsAg, 항HBs, 항HBc가 포함돼야 한다(1, Ⅱ-2). HBsAg 양성인 환자에서는 HBV DNA와 HBsAg에 대한 추가적인 검사를 시행해야 한다(1, Ⅱ-2). 이와 함께 모든 HBsAg 양성 및 HBsAg 음성이면서 항HBc 양성인 환자에서는 간경변증 평가를 시행하도록 했다(2, Ⅲ).

- 관리

NUC 전경험적 투여는 고위험군 중 모든 HBsAg 양성 또는 HBsAg 음성이면서 항HBc 양성인 환자(1, Ⅰ), 중간 위험군 중 모든 HBsAg 양성이면서 항HBc 양성이고 진행성 간경화증이나 간경변증이 있을 경우(1, Ⅱ-2)에 시행하도록 했다. 저위험군에서는 모든 HBsAg 양성 또는 HBsAg 음성이면서 항HBc 양성이고 진행성 간섬유화증이나 간경변증이 있는 환자의 경우에는 필수적으로 투여하도록 했다(1, Ⅱ-2). 선호되는 NUC 약물에는 엔테카비르, 테노포비르 푸마레이트, 테노포비르 알라페나마이드(TAF)가 포함된다(1, Ⅰ).

HBsAg 양성이면서 진행성 간섬유화증 또는 간경변증이 있는 환자에서는 면역억제요법 종료 후 6개월 간 NUC를 중단해야 한다. 이와 함께 HBsAg 양성이면서 NUC 투여 전 HBV DNA 2000IU/mL 미만으로 낮은 환자(1, Ⅱ-2), HBsAg 음성이지만 항HBc 양성인 환자(1, Ⅱ-2)에서도 NUC 투여를 중단할 것을 당부했다.

- 간기능검사

간기능검사는 12주마다 시행하도록 했다. 중간 위험군에서는 HBsAg 음성이지만 항HBc 양성이면서 진행성 간섬유화증이나 간경변증이 없는 이들이 해당한다(1, Ⅱ-2). 저위험군에는 HBsAg 양성이거나 HBsAg 음성이지만 항HBc 양성이면서 진행성 간섬유화증이나 간경변증이 없는 이들이다(2, Ⅱ-2).

ALT가 베이스라인 대비 2배 초과로 증가했다면 HBsAg, HBV DNA를 확인하고 HBsAg 혈청 전환 ± HBV DNA가 검출될 경우 NUC로 치료한다(1, Ⅱ-2). 간기능 검사에는 ALT, AST, 빌리루빈, 알부민, 글로불린을 평가하도록 했다.