“NODM 안전성 확인한 피타바스타틴,
아시아인에게 적합한 지질강하 전략”

지난 4월 15~16일 진행된 춘계심혈관통합학술대회(KSC & ACC Asia 2022)에서는 피타바스타틴과 피타바스타틴/에제티미브의 임상적용 전략에 대한 강의가 진행됐다. 울산의대 이승환 교수(서울아산병원 심장내과)는 지질 프로파일과 심혈관 위험도가 동양과 서양 간 차이가 있고, 당뇨병 관련 안전성 문제가 있기 때문에 안전성을 확보한 피타바스타틴이 아시아인에서 적절한 치료전략이 될 수 있다는 점을 강조했다. 성균관의대 이종영 교수(강북삼성병원 순환기내과)는 학계에서 큰 폭의 LDL콜레스테롤(LDL-C) 감소가 주문되고 있는 가운데 스타틴에 에제티미브를 추가했을 때 추가적으로 LDL-C를 강하시킬 수 있고, 스타틴과 에제티미브 모두 다면발현효과를 보이는 약물들인만큼 추가적인 혜택도 기대할 수 있다고 말했다.

아시아인에서 중강도 스타틴

이승환 교수는 LDL-C 강하전략이 강조되고 있는 가운데 동양인과 서양인 사이에 지질 프로파일 및 적용전략에 명확한 차이가 있다는 점을 우선 강조했다. 이승환 교수는 “서양인에게 적용하는 용량의 4분의 1정도로도 동양인에서는 유사한 효과를 기대할 수 있다. 또 LDL-C가 강하되는 시간은 서양인 대비 아시아인에서 2배 이상 빠른 것으로 나타나고 있다. 동서양인에서 약물역동학적 차이가 있을 수 있다”고 설명했다.

미국심장학회·미국심장협회(ACC·AHA) 2018년 가이드라인에서도 아시아인은 LDL-C와 중성지방이 높은 경향을 보여 지질 프로파일이 좋지 않고, 스타틴에 대한 감수성이 높아 약효가 빠르게 나타난다며 스타틴 용량도 줄여서 투여할 것을 권고하고 있다.

REAL-CAD

이에 ACC·AHA 2018 가이드라인에서는 REAL-CAD 연구에서 중강도 스타틴인 피타바스타틴이 혜택을 보였다고 적시하고 있고 일본심장학회(JCS) 2018년 가이드라인에서도 REAL-CAD 연구를 근거로 급성관상동맥질환(ACS) 환자에 대한 1차 치료전략으로 아토르바스타틴, 로수바스타틴과 함께 피타바스타틴을 권고하고 있다.

이에 이승환 교수는 REAL-CAD 연구의 임상적 결과를 소개했다. REAL-CAD 연구는 1만 3000여명 일본인 환자를 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 전향적 다기관 무작위 임상시험이다.

평균 5년 시점 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정협심증으로 인한 입원 발생으로 정의된 1차 종료점 발생률은 피타바스타틴 4mg군에서 1mg군 대비 19% 낮은 것으로 나타났다. 관상동맥 재관류술까지 포함했을때도 17%차이를 보였다.

이승환 교수는 “효과 차이는 1년 이후부터 나타났고, 모든 원인 사망 위험은 20%, 심근경색증 위험은 40% 감소했다. 관상동맥 재관류술은 10~20% 낮았다. 하위그룹 분석에서도 차이가 없었다”며 피타바스타틴 4mg의 혜택을 강조했다.

안전성에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 특히 이승환 교수는 “신규당뇨병발생(NODM) 비율은 피타바스타틴 1mg은 4.3%, 4mg군은 4.5%로 나타나 당뇨병 환자, 당뇨병 전단계 환자 또는 당뇨병으로 이환 위험이 높은 대사증후군 환자에서는 피타바스타틴이 조금 더 도움이 될 수 있다고 본다”고 평했다.

TOHO-LIP

이와 함께 피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg를 비교한 TOHO-LIP 연구도 소개했다. 600여명의 일본인 환자를 대상으로 심혈관 사망, 모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 일과성뇌허혈발작, 입원이 필요한 심부전 등 1차 종료점을 비교했다. 연구에서 심혈관질환 1차예방 환자는 70% 이상이었고, 당뇨병 환자도 70% 이상이었다.

평균 4년 시점에서 비교한 한 결과 LDL-C 강하 효과는 유사했지만, 1차 종료점 위험은 피타바스타틴군에서 약 63% 낮았고, 관상동맥 재관류술까지 포함한 평가에서도 65% 이상 차이를 보였다. 안전성 평가에서는 근육 경련 등 합병증 발생률이 피타바스타틴군에서 낮았다.

이승환 교수는 “2개 연구를 고려할 때 피타바스타틴은 당뇨병 관련 위험이 있는 환자에게 적용할 수 있고, 고령, 신장기능 이상, 간기능 이상, 이전 스타틴에 내약성이 없었던 환자에게도 고려할 수 있다”고 정리했다.

안전성 담보한 피타바스타틴 

이종영 교수는 고용량 스타틴의 NODM 위험이 부각되고 있는 가운데 피타바스타틴의 강점을 먼저 강조했다. 앞서 언급된 REAL-CAD 연구와 함께 피타바스타틴 메타분석에서도 NODM은 물론 공복혈장혈당, 당화혈색소(A1C)에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다는 점을 설명했다. 게다가 TOHO-LIP 연구에서 아토르바스타틴 대비 근육 관련 부작용 발생 위험이 유의하게 낮았다는 결과에 무게를 두면서 PITCH 연구에서는 아토르바스타틴과 비교한 결과 피타바스타틴은 ALT 수치를 유의하게 감소시켰고, CHIBA 연구에서도 아토르바스타틴 대비 AST, ALT, γ-GTP, ALP의 증가폭을 유의하게 줄여주거나 감소시켜준 것으로 나타났다고 부연했다.

LDL-C, “Lower is Better”

그렇지만 중강도 스타틴 단독요법으로는 최근 임상현장에서 요구하는 LDL-C 목표 수치에 도달하기 힘들다는 점도 지적했다. 이종영 교수는 ACC·AHA 2018 가이드라인, 한국지질·동맥경화학회 2018년 가이드라인에서 고위험군 및 초고위험군에게 LDL-C 50% 이상 감소를 권고하고 있고, 2019 유럽심장학회·유럽동맥경화학회(ESC·EAS) 가이드라인에서는 고위험군 및 초고위험군에게 LDL-C 70mg/dL, 55mg/dL 목표치와 함께 50% 이상의 LDL-C 강하를 주문하고 있다.

하지만, 실제 임상현장에서 목표 LDL-C 수치에 도달하는 비율이 높지 않다고 지적했다. LDL-C 목표수치에 도달하지 못하는 수요(unmet needs)가 있는 가운데 스타틴 단독요법은 제한이 있을 수밖에 없다는 것이다.

에제티미브

이종영 교수는 LDL-C 강하효과를 높이기 위한 전략으로 에제티미브 병용요법을 제시했다. 스타틴의 경우 용량을 2배로 늘릴 때마다 LDL-C는 6%씩 감소하지만, 에제티미브를 추가할 경우 18%의 추가적인 감소효과를 기대할 수 있기 때문이다.

에제티미브는 소장에서 NPC1L1 단백질을 억제해 콜레스테롤 흡수를 억제하는 기전의 약물이다. 75세 이상 고령환자 3796명을 대상으로 평균 4.1년 간 에제티미브 단독요법을 평가한 EWTOPIA 75 연구에서는 LDL-C와 비HDL-C가 대조군 대비 유의하게 감소했고, 심혈관 사망, 심근경색증, 관상동맥 재관류술, 뇌졸중 등 1차 종료점 발생 위험도 34% 낮춘 것으로 보고됐다.

이종영 교수는 “스타틴이 간에서 생합성을 억제하는 것과 다른 기전의 에제티미브를 추가하는 것이기 때문에 LDL-C를 더 강력하게 조절할 수 있다”고 설명하며 대표적인 근거인 IMPROVE-IT 연구를 소개했다.

IMPROVE-IT 연구에서는 ACS 환자 1만 8000여명을 대상으로 2~7년까지 심바스타틴 + 에제티미브 병용군과 심바스타틴 단독군을 비교했다. 그 결과 LDL-C는 병용군에서 단독군 대비 24%(16.7mg/dL), 심혈관사건 위험은 6.4%(-32.7% vs -34.7%) 더 낮았다. 이종영 교수는 “다양한 하위분석에서는 당뇨병 환자에서 심혈관 아웃컴이 더 좋은 것으로 나타났다. 에제티미브는 당뇨병 환자에게 더 적극적으로 고려할 수 있겠다”고 부연했다.

HIJ-PROPER

피타바스타틴과 에제티미브 병용요법의 임상적 근거로는 HIJ-PROPER 연구를 제시했다. HIJ-PROPER 연구에서는 ACS와 이상지질혈증 동반환자 1734명을 대상으로 피타바스타틴 + 에제티미브 병용군과 피타바스타틴 단독군을 평균 3.86년간 추적관찰했다. 평가 결과 LDL-C는 병용군은 134.8mg/dL에서 71.3mg/dL, 단독군은 135.6mg/dL에서 88.5mg/dL로 감소해 차이를 보였다.

모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 허혈증 관련 재관류술 등의 통합 발생률은 병용군에서 낮은 경향을 보였다. 특히 이 연구에 참여한 95%의 환자들이 PCI를 시행받았고, 세부적인 아웃컴 분석에서 모든 원인 사망 위험이 30% 감소된 것으로 나타났다.

하위분석에서는 베이스라인 LDL-C가 131mg/dL 이상일 때 효과가 큰 것으로 나타났는데, 이에 이종영 교수는 “스타틴 단독요법으로 조절이 힘들 것으로 생각되는 베이스라인 LDL-C 131mg/dL 이상에서 유의한 효과를 보였다는 점에서 의미가 있다”고 부연했다.

3상임상

이상지질혈증 환자를 대상으로 진행했고, 8주 시점에 평가한 결과 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg군은 52% 감소시켜 피타바스타틴 2mg 단독치료 대비 19% 추가 감소시킨 것으로 나타났고, 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg은 54% 감소로 피타바스타틴 4mg 단독치료 대비 13%의 추가적인 감소효과를 보였다.

고위험군 환자의 목표수치인 LDL-C 100mg/dL 도달률은 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg군 92%, 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg 군 100%였고, 초고위험군 목표수치인 LDL-C 70mg/dL 도달률도 각각 50%이상이었다.

또 피타바스타틴 2mg와 4mg을 8주간 투여하고 이후 에제티미브 10mg을 12주간 병용한 결과 두 용량군 모두 초고위험 타깃 수치인 LDL-C 70mg/dL 이하로 감소돼 피타바스타틴과 에제티미브 병용 투여의 유효성을 확인했다.

안전성 평가에서는 8주간 투여 시 4개 치료군 모두에서 유의한 A1C 차이가 없어 피타바스타틴 단독치료뿐 아니라 에제티미브 병용치료에서도 당뇨병 발생에 대한 안전성을 확인했다.

다면발현효과

추가적으로 이종영 교수는 에제티미브가 스타틴과 유사한 방향의 다면발현효과를 보인다는 점도 언급했다. “당뇨병개선, 대사증후군, 비알코올성지방간질환(NAFLD), 죽종에 대한 직접적인 효과는 스타틴과 유사할 정도”라는 것이다.

특히 PRECISE-IVUS 연구에서는 스타틴에 에제티미브를 추가한 결과 스타틴 단독요법 대비 PCI 환자의 관상동맥 플라크 부피가 더 감소됐다는 결과에 무게를 뒀다.