급변하는 당뇨병 관리전략 속 안정적 LDL-C·혈당 관리가 핵심

JW중외제약은 지난 5월 21~22일 서울 오크우드호텔에서 ‘ReDM SEOUL 2022 SYMPOSIUM’을 개최했다. 좌장을 맡은 윤석기 원장(천안엔도내과)은 “심포지엄에 대한당뇨병학회/대한내분비학회 주요 임원진들이 연자로 참여해 학술대회 수준의 강연이 진행됐다”고 평했고, 공동좌장을 맡은 박석오 원장(박샘내과)은 “풍성한 Q&A 덕분에 임상적으로 도움이 될 수 있는 내용들이 논의됐다”며 심포지엄에 높은 점수를 줬다. ReDM SEOUL 2022에서는 국내외 당뇨병 치료 가이드라인에서 업데이트된 내용에 대한 강의와 함께 신규당뇨병발생(New-Onset Diabetes Mellitus, NODM) 위험에 입각한 지질관리 전략, 혈당변동성 관리에 초점을 둔 당뇨병 관리전략에 대한 강의가 진행됐다. 강의에서는 고용량·고강도 스타틴으로 인한 NODM 위험이 낮은 가운데 NODM 위험에서 자유로운 피타바스타틴이 당뇨병전단계 환자에서의 주요한 지질 관리전략으로 제시됐다. 혈당조절에서는 혈당변동성의 임상적 비중이 강조됨에 따라 이를 관리할 수 있는 DPP-4억제제의 역할이 언급됐고, 아나글립틴이 다른 DPP-4억제제 대비 뛰어난 혈당강하 효과를 보였다는 내용이 발표됐다.

“국내 당뇨병 조절률, 개선 필요하다”

국내 당뇨병 역학

이 교수는 세계적으로 당뇨병 환자수는 지속적으로 증가할 전망이고(IDF Diabetes Atlas. 2019), 우리나라 역시 계속 증가해 2030년에는 545만명에 도달할 전망이라고 밝혔다. 특히 국내 당뇨병 팩트시트(Diabetes Fact Sheet in Korea 2020)에 의하면 40대 이상부터 환자수가 늘어나고 있고, 내당능장애(impaired fasting glucose) 환자수도 증가하는 경향을 보인다.

이 교수는 조절률 개선을 가장 시급한 과제로 꼽았다. 우리나라의 경우 서양과 다르게 당뇨병 인지율이 높고 의료기관 접근도가 높아 치료율도 인지율과 비슷한 수준으로 나타나고 있지만, 적절한 수준으로 혈당이 조절되는 비율이 낮다는 지적이다(당화혈색소 6.5% 미만 조절률 28.3%, 7.0% 미만 조절률 56.9%). 이 교수는 조절률이 낮은 원인으로 국내 인슐린 사용률이 낮다는 점과 경구약물의 병용요법이 적절하게 적용되지 않았을 가능성을 지적했다.

당뇨병 치료전략

이와 관련해 이 교수는 대한당뇨병학회 2021년 진료지침의 제2형당뇨병 치료전략에서 A1C 목표수치에 도달하지 못한 경우 증량이나 병용요법의  빠른 적용을 권고했다는 점을 제시했다. 그리고 병용치료 알고리듬에서는 혈당강하 효과, 저혈당 위험, 체중 변화에 따라 약물을 선택하도록 했는데, 국내에서는 DPP-4억제제 병용률이 높게 나타났다. 이 교수는 “국내 DPP-4억제제 사용률이 높아짐에 따라 저혈당증 발생빈도도 낮아졌다”며 DPP-4억제제의 임상혜택에 대해 부연했다.

특히 심부전, 죽상동맥경화성 심혈관질환, 만성신장질환이 동반된 경우 SGLT-2억제제를 중심으로 한 치료전략이 강조됐는데 일부 임상적 상황에 따라 DPP-4억제제를 대체전략으로 고려할 수 있다는 점도 언급했다.

이상지질혈증 관리

이 교수는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리도 강조했다. 심혈관질환 위험감소 차원에서 국내 진료지침에서도 더 엄격한 LDL-C 목표치가 제시될 것으로 전망되고 있는 가운데 이 교수는 스타틴으로 인한 신규 당뇨병 발생(NODM) 위험에 주의해야 한다고 당부했다. JUPITER 연구의 로수바스타틴군에서 NODM이 유의하게 높았고, 관련 메타분석에서도 동일한 결과가 확인됐다.

그렇지만 Steno-2 연구에서는 제2형당뇨병 환자의 혈압, LDL-C, A1C, 체중 등에 대해 고강도로 조절했을 때 장기간 심혈관 위험이 감소되는 것으로 보고됐다. 이에 이 교수는 “당뇨병 관련 위험인자를 줄이면서 스타틴을 투여할 필요가 있다”고 제언했다.

“당뇨병 안전성 확보한 피타바스타틴”

NODM 관련 안전성

김 교수는 당뇨병전단계 환자에서 심혈관질환 위험이 높다는 점을 강조했다. 김 교수는 “공복혈당장애 환자는 당뇨병으로 진행할 위험이 높고, 당뇨병전단계 환자에서 이상지질혈증 동반율이 높다”고 설명, “인슐린저항성이 있을 경우 지질도 높아지기 때문에 관리가 필요하다”고 부연했다.

김 교수는 가장 신경써야 할 스타틴 부작용으로 NODM을 꼽았지만, 피타바스타틴은 다수의 연구에서 NODM 위험을 감소시킨 것으로 나타났다고 설명했다. 2021년 BMJ에 발표된 메타분석에서 피타바스타틴은 위약과 다른 스타틴 대비 NODM 위험을 24% 유의하게 감소시켰고, 대만에서 진행된 당뇨병 리얼월드(2021년) 분석에서도 피타바스타틴은 다른 스타틴 대비 당뇨병 발생위험이 낮았다.

또 J-PREDICT 연구에서는 내당능장애를 동반한 일본인 환자에서 대조군 대비 피타바스타틴군(1~2mg)의 NODM 이 18% 감소했으며, PROPIT 연구에서는 피타바스타틴이 생활습관개선군 대비 유의미하게 대사증후군 점수를 감소시킨 것으로 나타났다고 소개했다.

국내 연구에서도 같은 맥락의 결과가 확인됐다. 2018년 국내 급성 심근경색증 환자를 대상으로 한 분석에서 피타바스타틴(2, 4mg)은 아토르바스타틴(10, 20mg), 로수바스타틴(5, 10mg) 대비 NODM 발생위험이 유의하게 낮았고(3.0%, 8.4%, 10.4%), 2019년에 발된 KOREA DM 연구에서는 피타바스타틴 1mg과 4mg을 3년간 비교해 NODM 발생률을 평가한 결과 각각 5.6%, 3.6%로 피타바스타틴은 혈당에 유의한 영향이 없는 것으로 나타났다.

김 교수는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자 및 고위험군을 대상으로 했을 때도 NODM 관련 안전성이 담보됐다고 강조했다. 안정형 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 REAL-CAD 연구에서 NODM을 포함한 기타 부작용 면에서는 차이가 없었다.

여기에 더해 김 교수는 “피타바스타틴은 영국을 시작으로 총 32개 국가에서 당뇨병 발생에 부정적인 영향이 없다는 점을 공인받았고, 추가적으로 스페인 전문의들을 대상으로 진행한 설문조사에서는 당뇨병전단계나 당뇨병 환자에서 피타바스타틴이 최선의 선택으로 고려됐다”며 피타바스타틴의 NODM 관련 안전성에 임상적 비중을 뒀다.

피타바스타틴 + 에제티미브

김 교수는 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법에 대한 효과도 강조, 김 교수는 “피타바스타틴의 NODM 관련 안전성을 기반으로 한 에제티미브 병용요법은 중강도 스타틴인 피타바스타틴을 보완해줄 수 있을 것”이라고 평했다.

이에 대한 근거로 국내 이상지질혈증 환자들을 대상으로 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법을 피타바스타틴 단독요법과 비교한 3상임상을 소개했다. 연구에서 8주시점 평가결과 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 4/10mg은 LDL-C를 각각 52%, 54% 줄인 것으로 나타났다. 피타바스타틴 단독요법과 비교했을 때는 19%, 13%의 차이를 보였다. 100mg/dL 미만 도달률은 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 4/10mg에서 각각 92%와 100%, 70mg/dL 미만 도달률은 51%, 56%였다. 8주 이후 피타바스타틴 단독투여 환자군을 피타바스타틴 + 에제티미브 병용요법으로 전환한 결과 LDL-C가 70mg/dL 미만 수준으로 감소됐다.

 

“최적화된 혈당관리, 식후혈당이 핵심이다”

식후혈당과 혈당변동성

문 교수는 “혈당조절은 당뇨병 합병증을 줄이는데 필수적이지만, 적절하게 조절하는 것은 어렵다”는 점을 전제했다. 혈당조절은 A1C, 공복혈당, 식후혈당을 같이 잘 조절해야 하지만, 혈당은 떨어지는 시간보다 높아지는 시간이 길기 때문이다. 이런 측면에서 문 교수는 식후혈당 관리가 가장 중요하고 말했다. “식후혈당이 높으니 취침시간의 혈당도 높고, 공복혈당도 높아지게 되는 악순환이 이뤄지게 되고, A1C에도 식후혈당이 밀접한 연관성을 보인다”는 설명이다.

문 교수는 식후혈당은 혈당패턴을 높이고 떨어뜨리는데 관여하기 때문에 최적화된(optimizing) 혈당관리를 위해서는 궁극적으로 혈당변동성을 관리해야 한다고 강조했다.  혈당변동성은 산화스트레스, 내피기능장애, 염증반응을 유도하게 된다. 또 혈당변동성이 클수록 평균 혈당수치와 무관하게 저혈당발생 위험이 높아진다. 이에 문 교수는 “혈당변동성을 관리하지 않고 평균 혈당수치를 감소시키면 저혈당 위험이 높아질 수 있지만, 혈당변동성을 함께 관리하게 되면 저혈당 위험도 감소하게 된다”며 통합적인 관리의 필요성에 무게를 뒀다.

CGM과 TIR

문 교수는 혈당변동성을 관리하기 위한 전략중 하나로 치료범위 유지시간(TIR)을 제시했다. 대한당뇨병학회 2021년 진료지침에서는 TIR을 A1C의 대안으로 이용할 수 있다고 제시했고, ADA 2022년 가이드라인에서도 TIR이 혈당조절과 혈당패턴에 대한 유용한 메트릭스라고 소개하고 있다. 문 교수는 “대부분 연구에서 TIR이 A1C와 잘 호응하는 것으로 보고되고 있고, 최근 연구에서는 TIR이 증가함에 따라 망막병증, 미세알부민뇨, 심혈관사망 위험이 감소하는 것으로 나타났다”며 TIR의 임상적 유용성을 강조했다.

아나글립틴

혈당변동성과 저혈당을 고려한 치료전략으로는 DPP-4억제제가 꼽힌다. 다양한 DPP-4억제제 중 문 교수는 아나글립틴을 효과적인 DPP-4억제제로 제시했다. 아나글립틴에 대한 대표적인 연구로는 ACACIA 연구를 소개했다. 이 연구에서는 메트포르민으로 혈당이 조절되지 않는 제2형당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴 100mg + CGM과 시타글립틴 100mg + CGM을 비교했고, 그 결과 아침식사, 점심식사, 저녁식사 후 혈당이 아나글립틴군에서 유의하게 개선된 것으로 나타났다. 특히 대한당뇨병학회 진료지침에서는 식후혈당을 180mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고하고 있는데, 이 연구에서는 식후혈당이 각각 168.4mg/dL, 169.7mg/dL, 162.5mg/dL로 나타났다. TIR도 아나글립틴군에서 베이스라인 40.1%에서 33.0% 더 높아졌고, 시타글립틴군에서는 베이스라인 47.7%에서 14.6%가 추가적으로 높아진 것으로 나타났다.

또 다른 근거로는 SSUG 연구를 제시했다. 다른 DPP-4억제제로 혈당조절이 불충분한 경우 아나글립틴으로 전환했을 때의 유효성과 안전성을 평가한 연구로, A1C는 베이스라인 8.13%에서 7.55%로 감소된 것으로 나타났고, A1C 7% 미만에 도달한 비율은 33.6%, 6.5% 미만 도달률은 10.4%로 나타났다. 이전에 투여한 DPP-4억제제 별로 분석했을 때도 추가적인 A1C 감소 효과가 확인됐다.

‘미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인 & 가드렛과 리바로젯’

CGM & 혈당변동성

홍 교수가 가장 강조한 대목은 바로 CGM과 혈당변동성이었다. ADA는 새 가이드라인에서 혈당조절 평가방법으로 A1C에 더해 CGM을 활용하도록 권고했다. CGM이 혈당변동성 관리에서 주요한 역할을 한다는 점도 강조됐다. ADA는 A1C가 혈당변동성이나 저혈당증을 측정해주지는 못한다며, 혈당변동성이 심한 제1형당뇨병 또는 중증 인슐린결핍이 있는 제2형당뇨병 환자에서는 혈당조절을 위해 CGM과 A1C를 복합해서 평가해야 한다고 밝혔다.

홍 교수는 제2형당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 높이는 요인 중 하나로 혈당변동성을 지목, 혈당변동성을 조절 또는 개선할 수 있는 혈당강하제 계열로 DPP-4억제제를 꼽았다. 또 “공복혈당을 조절하고 혈당변동성을 개선하는데 DPP-4억제제, 그 중에서도 1일 2회 용법(BID)의 아나글립틴이 더 큰 도움이 될 수 있을 것”이라고 설명했다.

1일 2회 아나글립틴

연이어 1일 2회 아나글립틴 치료의 혈당변동성 개선혜택 사례가 소개됐다(Jpn Pharmacol Ther 2012). 연구에서는 아나글립틴군의 평균 24시간 혈당변화가 더 낮았고 공복은 물론 식후 고혈당 개선효과를 보였다. 특히 24시간 평균 혈당변동(MAGE)은 105.0mg/dL로 시타글립틴군(110.4mg/dL) 대비 유의하게 낮았다(P＜0.001). 한편 홍 교수는 아나글립틴이 LDL-C 및 ALT 등을 별도로 개선한다는 연구사례를 소개하기도 했다.

이상지질혈증 치료

홍 교수는 또한 ADA 가이드라인에서 이상지질혈증, 즉 LDL-C 조절의 중요성이 언급됐다는 점을 강조했다. 가이드라인에서는 당뇨병·이상지질혈증 동반이환 환자의 LDL-C 치료에 스타틴과 비스타틴계의 병용요법을 언급했다. “10년내 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 발생위험이 20% 이상인 당뇨병 환자에게는 LDL-C 수치를 50% 이상 감소시키기 위해 최대내약용량 스타틴에 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브를 더하는 것이 타당할 수도 있다”고 권고한 것.

홍 교수는 당뇨병 환자의 LDL-C 조절을 위해서는 고용량에 따른 당뇨병 등 부작용 위험을 고려해 “피타바스타틴과 같은 중강도 스타틴에 에제티미브와 같은 콜레스테롤흡수억제제를 병용해 치료하는 것이 적절할 것”이라고 설명했다.

피타바스타틴/에제티미브

리바로젯의 주성분 중 하나인 피타바스타틴(제품명 리바로)은 임상연구에서 다른 스타틴과 비교해 당뇨병 발생 상대위험도가 유의하게 낮았으며, 이에 근거해 ‘당뇨병에 안전하다’는 문구를 삽입한 제품으로 세계 32개국에서 공인받았다. 또 다른 주 성분인 에제티미브의 경우는 IMPROVE-IT 연구의 하위분석에서 당뇨병 환자를 대상으로 투여했을 때 심혈관질환 혜택이 더 우수한 것으로 보고되기도 했다. 특히 홍 교수는 스타틴과 에제티미브의 병용이 LDL-C와 함께 small dense LDL-C를 줄이는 데도 효과가 있다고 설명했다.