고혈압 치료에서 3제복합제의 역할과 혜택

최근 심혈관질환 고위험군 고혈압 환자에 대한 혈압조절 목표치(이하 목표혈압)가 연이어 강화되고 있다. 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 가이드라인에서 SPRINT 연구를 근거로 고혈압의 경계치를 130/80mmHg 이상으로 새롭게 규정하고, 고혈압 환자 전반에게 130/80mmHg 미만으로 목표혈압을 하향조정하도록 권고했다. 최근 우리나라 역시 대한고혈압학회가 준비 중인 새 가이드라인에서 심혈관질환 고위험군에 해당하는 고혈압 환자의 혈압을 130/80mmHg 미만으로 조절하도록 권고할 것이라 천명한 바 있다. 고혈압 환자의 목표혈압이 하향세를 거듭함에 따라 보다 강력한 혈압강하 약물치료에 대한 요구도 팽배하고 있다. 이에 따라 항고혈압제의 동향은 병용요법으로 선회하고 있는 것이 최근의 특징이다. 특히 강력한 혈압강하력 및 심혈관질환 임상혜택과 함께 심혈관질환 고위험군에서 늘어날 수밖에 없는 약물갯수를 고려해 순응도까지 염두에 둔 단일제형복합제(SPC, single pill combination) 또는 고정용량병용요법(FDC, fixed dose combination)이 각광을 받고 있다.  유럽 가이드라인의 경우, 고혈압 약물치료는 처음부터 병용요법을 사용하고 가능하면 순응도에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 SPC 제제를 사용하도록 권장하고 있다. 대한고혈압학회 역시 향후 발표될 새 가이드라인에서 “장기간 동일성분, 동일용량을 안정적으로 투여 중인 환자에서 고정병용약제의 투여가 단일약제의 병용요법보다 순응도가 좋기 때문에 이를 고려한다”며 SPC 제제의 선택에 무게를 실었다. 항고혈압제 병용요법 가운데서는 3제병용 또는 복합제의 증가세도 눈에 띄는 대목이다. 대한고혈압학회의 팩트시트를 보면, 2018년 기준 3제 이상의 병용요법이 차지하는 비중이 16.1%로 상당하며, 3제선택은 안지오텐신수용체차단제(ARB) + 칼슘길항제(CCB) + 이뇨제 조합의 비율이 가장 크다.  이러한 상황에서 국산 ARB 제제인 피마사르탄(제품명 카나브)의 6번째 패밀리 라인업에 해당하는 항고혈압제 3제복합제가 선을 보인다. ARB 피마사르탄/CCB 암로디핀/하이드로클로로티아지드 이뇨제(HCTZ)를 하나의 정제로 혼합한 ‘듀카브 플러스’가 그 주인공이다. 듀카브 플러스는 피마사르탄과 암로디핀의 복합제인 듀카브에 하이드로클로로티아지드 이뇨제를 더한 SPC 제제로, 3상 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 검증받은 바 있다. THE MOST는 우리나라 심장학계의 OPL인 가톨릭의대 임상현(가톨릭대부천성모병원 순환기내과), 연세의대 박성하(세브란스병원 심장내과), 한양의대 신진호(한양대병원 심장내과), 경희의대 손일석(강동경희대병원 심장내과), 서울의대 이해영(서울대병원 순환기내과) 교수를 한자리에 초대해 ‘항고혈압제 3제복합제의 역할과 혜택’에 대해 심도 깊은 Q & A 세션을 진행했다.

››› Panel Discussion

››› Topic 1
“항고혈압제 2제에서 3제복합제(ARB/CCB/HCTZ)로 변경 시의 이점은?”

임상현 교수(이하 임교수): 항고혈압제 치료에도 혈압이 떨어지지 않으면 당연히 추가적인 혈압강하 효과를 위해 병용약제를 늘린다. 유럽심장학회(ESC)나 유럽고혈압학회(ESH) 가이드라인에서 항고혈압제 병용요법의 흐름은 칼슘길항제(CCB)와 안지오텐신수용체차단제(ARB) 아니면 CCB와 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)를 쓰고도 혈압조절이 안 될 때 이뇨제를 병용하는 것이 원칙으로 돼 있다.

병용할 때 상호 보완적인 약제가 ARB와 CCB 아니면 ARB, CCB, 이뇨제이기 때문에 세 약제를 복합하는 게 가장 효과적으로 혈압을 떨어뜨리면서 부작용 위험을 덜 수 있는 방법이다.

박성하 교수(이하 박교수): 3제복합제 변경은 2제요법에서 혈압조절이 안되면 당연한 수순이다. 3제복합제의 경우 혈압강하 효과도 좋은 면이 있고 약의 알 수를 줄이니까 순응도 개선 측면에서 이점이 있을 것이라고 예상된다.

그리고 ARB/CCB/하이드로클로로티아지드(HCTZ) 복합제(듀카브 플러스, 피마사르탄/암로디핀/HCTZ) 관련 임상시험 결과를 보니 혈압강하 효과가 아주 우수해 장점이 될 것으로 생각된다.

“ARB/CCB 병용으로도 목표치 미달성 시 필요한 부가적 혈압강하 효과는?”

이해영 교수(이하 이교수): 임상을 해보면 혈압이 3mmHg 정도 낮아지면 목표치 도달률이 10%가량 올라간다. ARB와 CCB가 워낙 우수하기 때문에 2제병용으로도 조절이 안 되는 경우 10mmHg을 더 조절해야 하는 게 아니라 3~4mmHg 정도 더 조절하면 된다.

예를 들면 2제병용으로도 환자의 혈압이 143mmHg 정도라면 고혈압 가이드라인에서는 항고혈압제를 추가해 혈압을 더 낮추도록 권고하고 있다. 이럴 경우 환자에게 항고혈압제를 하나 더 처방해 약제 수를 늘려야 하는데, 환자에게 약을 하나 더 먹으라고 하면 굉장히 저항이 많다. 이런 상황에서 환자에게 하나의 정제인 3제복합제로의 전환을 제시하면서 “그냥 이전과 똑같은 하나의 정제이니까 이걸 드세요”하고 말하면 환자가 약물갯수에 대한 부담을 덜 느껴 쉽게 받아들일 수 있을 것이다. 때문에 2제복합제 치료에도 불구하고 143mmHg에 머무는 환자에서 마지막 단자리를 조절하는데 3제복합제가 좋을 것으로 생각된다. 특히 HCTZ의 추가가 안전성 측면에서 좀 더 도움이 될 수 있을 것이다.

“2제병용에도 목표혈압 미도달 환자 25%…실제 임상현장의 체감은?”

임교수: 병용약제에 따라 다르겠지만 일반적으로 4분의 1에서 많게는 3분의 1 정도로 본다. 대학병원의 경우 조금 더 많은 것 같다. 동반질환이 있는 경우이거나 아무래도 만성신장질환(CKD) 환자들도 많기 때문에 조금 더 조절하기가 어려울 수도 있다.

손일석 교수(이하 손교수): 동의한다. 실제 임상현장에서는 ‘치료관성(therapeutic inertia)’이라고 해서 혈압조절이 제대로 안되는데도 여러가지로 바쁜 임상진료 상황에서 약제를 추가하지 못하는 경우가 있다. 이러한 상황을 고려한다면 2제병용으로도 혈압이 제대로 조절되지 않는 환자의 비율이 실제 임상현장에서는 3분의 1 정도가 되지 않을까 생각된다.

2제병용과 관련해서는 개인적으로 1･2차치료에 ARB와 CCB를 선호한다. 혈압이 160/100mmHg 이상인 환자에서는 ARB/CCB 복합제를 우선 처방하는데, 유럽 고혈압 가이드라인도 이렇게 권고한다. 그래도 목표치 미도달 시에는 다음 수순으로 기존 계열의 증량보다는 다른 계열, 즉 대표적으로 HCTZ 계열을 복합한다. 그것도 싱글필(single pill combination) 전략을 상대적으로 선호하는 편이다.

ARB/CCB 2제로 조절이 안됐을 때 HCTZ의 싱글필 조합은 추가적인 강하효과와 순응도 개선 측면에서 우수하다. 듀카브 플러스 임상연구에서 2주만에 9mmHg가 떨어지고 전체적으로 20/10mmHg 정도가 더 떨어졌다는 것은 굉장히 고무적인 결과다.

“2제병용 실패 시 ARB/CCB/HCTZ 3제복합제의 역할은?”

신진호 교수(이하 신교수): 두 갈래로 나눠 설명할 수 있다. 먼저 약제의 선택인데, ARB와 CCB를 쓰던 사람이 3제로 바꿀 때 ARB･CCB･이뇨제의 병용하고 ARB･CCB･베타차단제 또는 기타 다른 약제의 병용이 어떻게 효용성이 다를 수 있느냐의 문제다. 현재 가이드라인에서는 ARB･CCB･이뇨제를 주로 추천하고 있다.

하지만 환자의 임상특성에 따라 ARB와 CCB에 베타차단제를 병용할 수도 있다. 그런데 이 경우에는 2제복합제에 베타차단제까지 2개의 약제를 써야 하니 순응도에 문제가 있을 수도 있다. 때문에 반드시 베타차단제를 써야 하는 경우가 아니라면 3제병용 적용 시에 ARB/CCB에 HCTZ를 고정용량 병용요법(fixed combo)으로 추가하는 것이 순응도 면에서 장점이 있다.

듀카브 플러스의 경우, HCTZ 추가 시의 부가적 혈압강하 효과가 8~10mmHg 정도이니까 혈압강하만을 목적으로 한다면 HCTZ를 추가하는 3제복합제 요법이 좋겠다.

다음은 용량증가냐 아니면 다른 계열 약제를 추가할 것이냐의 문제다. ARB와 CCB의 병용에도 목표혈압 미도달 시에 병용용량을 최대내약용량까지 올리는 것도 하나의 방법일 수 있다.

아니면 3제복합제로 가느냐인데, 개인적으로는 ARB/CCB 용량의 더블도즈 보다는 저용량 3제병용으로 가는 것을 선호한다. 기존 약제의 저용량에 HCTZ를 싱글필로 추가할 경우 유효성, 안전성, 순응도 측면에서 더 좋은 결과를 낼 수 있기 때문이다.

듀카브(피마사르탄/암로디핀)의 임상결과를 보면, 용량에 따라 혈압이 많이 떨어질 때는 30mmHg 가까이까지 감소한다는 데이터도 있다. 때문에 저용량 2제복합제에다 HCTZ를 병용했을 때 추가적인 강압효과에 더해 안전성 측면까지 혜택을 기대할 수 있다.

ARB/CCB의 복합제의 적용에도 목표치에 도달하지 못할 때 3제복합제로 가지 않고 2제의 더블도즈 전략을 택하게 되면 두 약물의 효능의 밸런스가 맞지 않는 경우에 부종과 같은 부작용이 발생할 수도 있다. 이 때는 두 약제의 용량을 좀 낮춰보고 그래도 혈압조절이 제대로 안되면 이뇨제를 더 추가하는 단계적 방식이 진행되는데, 이 과정에서 환자가 굉장히 큰 스트레스를 받을 수도 있다.

때문에 이런 과정을 거치지 않고 3제복합제로 바로 진행하는 것을 고려해볼 수도 있다는 것이다. 연구결과를 봐도, 이러한 환자들에게 저용량 3제복합제를 쓰는 경우 ARB/CCB 고용량을 적용하는 경우와 비교해 강압효과는 큰 차이가 없고 부종과 같은 부작용 위험은 훨씬 적다. 결론적으로 ARB/CCB를 최대내약용량으로 가져가는 전략과 저용량일지라도 3제복합제로 가는 전략을 비교했을 때 장기적으로 보면 3제복합제의 선택이 우위에 있다.

››› Topic 2
“3제복합제에 포함되는 이뇨제의 차이점은?”

임교수: 하이드로클로로티아지드보다 클로르탈리돈이 혈압강하효과 측면에서 혜택이 더 많은 것은 이미 알려져 있다.

한편 이러한 혈압강하라는 측면에서 이득을 얻으면 다른 측면에서 버려야 할 것, 즉 부작용 위험이 높아진다는 것을 고려해야 한다. 때문에 클로르탈리돈이 혜택에 있어 우위에 있을 수 있지만 하이드로클로로티아지드와 비교했을 때 부작용이 좀 더 많을 수 있는 부분이 있다.

안전성 측면을 고려한다면, 3제복합제를 썼을 때 ARB/CCB의 반감기가 길어 강력한 강압효과가 장시간 지속적으로(long acting) 유지되는 만큼 세 번째 약물을 추가하는 경우에는 숏액팅일지라도 하이드로클로로티아지드를 적용해 안전성을 제고하는 것이 좋을 수도 있다.

신교수 : ARB/CCB에 하이드로클로로티아지드 병용이 적합한 환자들이 있을 것이고, 클로르탈리돈이 적합한 환자들도 있을 것이다. 혈압강하 효과만을 중시하는 관점에서 볼 때는 클로르탈리돈을 포함한 3제복합제가 필요할 것이다.

하지만 안전성을 고려해 굳이 고용량 ARB/CCB로 가지 않고 저용량에 이뇨제를 추가해 점진적으로 적정한 수준까지목표치에 도달하겠다는 생각이라면 하이드로클로로티아지드를 병합하는 것이 좋을 수도 있다.

박교수: 듀카브 플러스의 임상시험에서 기립성 저혈압이라든지 저나트륨혈증(hyponatremia), 저칼륨혈증(hypokalemia)과 같은 경우가 거의 드물었고, 듀카브와 비교했을 때 유의한 차이가 없었다는 점이 중요하지 않을까 싶다.

이해영 교수께서 말했듯이 조금만 더 떨어뜨리면 목표치에 도달할 만한 그런 환자들이 대부분일텐데 이러한 경우에 클로르탈리돈을 더하는 것은 굉장히 강하기 때문에 부작용이 나타날 가능성이 많다.

손교수: 1 대 1 매칭을 해보면 당연히 클로르탈리돈이 같은 용량에서는 굉장히 세기 때문에 혈압강하 효과 면에서는 클로르탈리돈의 손을 들 수 있다. 하지만 여러 선생님이 공통되게 말씀하신 것이 같은 용량에서의 안전성 문제다.

예를 들어 하이드로클로로티아지드 12.5mg이 저용량으로 비교적 안심하고 쓸 수 있다고 심지어 가이드라인에도 나와 있다. 그런데 똑같은 클로르탈리돈 12.5mg은 하이드로클로로티아지드 25mg 정도로 생각하셔야 된다. 그 정도로 강압효과도 뛰어나고 그 만큼의 부작용도 있을 수 있어서, 기존의 클로르탈리돈 12.5mg을 복합제에 쓴다고 하면 티아지드 이뇨제 25mg 이상을 쓴다는 것과 같아 조금 우려가 된다.

보통 하이드로클로로티아지드 12.5mg 저용량을 고정용량 복합제에 쓴다고 하면 모니터링을 하긴 해야 되겠지만 안해도 큰 문제가 없는데 25mg을 쓰면 반드시 신기능과 전해질 모니터링을 하라고 돼 있다. 한편 하이드로클로로티아지드는 12.5mg을 갖고도 임상시험에서 4주만에 20mmHg에 가까운 강압효과를 거둘 수 있었고, 안전성 측면에서 우월할 수 있다는 것이 특징이다.

››› Topic 3
“3제복합제에 포함되는 계열 중 ARB 피마사르탄의 장점은?”

손교수: 피마사르탄의 중요한 장점은 FANTASTIC 연구를 근거로 당뇨병성 신장병증에서 적응증을 받은 것이라 생각된다.

임교수: 직접 헤드 투 헤드로 비교한 경우는 없지만, 종합적으로 리뷰를 해보면 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄 등과 비교해 피마사르탄의 반감기가 길어 야간에 Non-dipper를 Dipper로 만드는 그런 경향은 확실히 있는 것으로 보인다. 때문에 피마사르탄의 큰 장점은 혈압강하 효과가 24시간 잘 유지되는 것이라 생각된다. 3제복합제를 고려할 때도 ARB 피마사르탄과 CCB 암로디핀이 워낙 효과가 강하고 롱액팅이기 때문에 하이드로클로로티아지드와의 조합으로 충분하다고 생각된다. 본인이 직접 임상경험을 하거나 임상연구를 진행해 봐도, 24시간 혈압조절 혜택을 기반으로 피마사르탄이 확실히 야간의 혈압강하 효과가 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다.

박교수: 항고혈압제는 용량이 다양해야 한다. 왜냐하면 계절에 따라 또는 특히 노인들에서 혈압이 확 변하기 때문에 용량을 좀 쉽게 바꿀 수가 있어야 하기 때문에 다양한 용량이 필요하다. 피마사르탄은 그런 측면에서 장점이 있고 크기가 작은 것도 장점이기는 하다. 여기에 FANTASTIC 연구에서 단백뇨에 대한 효과도 입증된 것이 강조돼야 할 것으로 보인다.

손교수: 뇌졸중 환자의 혈압조절과 관련해 근거를 갖게 된 것도 중요하다. FABULOUS 연구인데, 국내 뇌졸중 환자에서 피마사르탄으로 치료한 경우 70%의 피험자들이 목표혈압에 도달했다는 것이 놀라운 결과다.

여기에 혈압변동성이 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 재발을 예측하는 강력한 인자로 작용하는데, 피마사르탄이 다른 ARB 제제와 비교해 강력한 혈압변동성 조절혜택을 보인다.