복합작용 기전으로 체중·염증 치료 가능성 제시

미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2022)에서는 새로운 성분 그리고 글루카곤, GLP-1수용체 등을 기반으로 성분 복합을 통해 다중 효과 기전을 가지고 있는 치료제의 가능성을 타진한 국내 연구들이 다수 발표됐다. CU01-1001, DA-1726, HM15211로 명명된 제제들은 앞선 연구에서 긍정적인 효과를 보고했고, ADA 2022에서도 체중, 염증, 섬유화증 등에서 뛰어난 가능성을 제시했다.

CU01-1001
- 당뇨병성 신장질환 

CU01-1001은 디메틸 푸마레이트(dimethyl fumarate, DMF)로 당뇨병성 신장질환 치료 목적으로 개발된 약물이다. DMF는 전임상 모델에서 항산화 반응 요소에 독립적인 형태로 N-rf2 매개 TGF-b/Smad3 신호 억제를 통해 신장 섬유화증을 완화시킨 것으로 나타났고, 잠재적으로 신장손상을 억제시키는 효과가 있는 것으로 나타났다.

ADA 2022에서는 당뇨병성 신장질환 환자를 대상으로 효과와 안전성을 평가한 연구가 발표됐다. 연구에서는 “만성신장질환은 주요한 만성질환 중 하나고 당뇨병성 신장질환은 산화스트레스 및 만성염증 증가와 연관성이 있다”며 치료전략의 유용성에 무게를 뒀다.

이 연구는 무작위 이중맹검 2상a임상시험으로 당뇨병성 신장병증과 알부민뇨를 동반한 환자 42명을 대상으로 진행됐다. 당뇨병성 신장질환은 추정 사구체여과율(eGFR) 30~89mL/min/1.73㎡로 정의했다. CU01-1001은 1일 2회 120mg을 투여했다. 종료점은 베이스라인 대비 12주 시점 소변 알부민/크레아티닌 비율과 eGFR의 변화로 설정했다.

총 39명의 환자들이 1차 종료점 분석에 포함됐다. 분석결과 CU01-1001은 eGFR을 3.80±8.72ml/min/1.73㎡ 증가시켰고, 6주와 12주 시점에서 유의한 차이를 보였다. 소변 알부민/크레아티닌 비율은 CU01-1001군에서만 유의하게 감소했다. 12주 이후 소변 알부민/크레아티닌 비율은 CU01-1001군에서 39.65mg/g, 위약군에서는 16.90mg/g 감소해 차이를 보였다. 중증 유해사건 발생은 없었고, 일반적인 유해사건으로는 오심, 피부 홍조가 보고됐다.

DA-1726
- 체중·혈당조절

DA-1726은 균형잡힌(balanced) 장기작용 옥신토모듈린(OXM) 아날로그 제제로, GLP-1수용체(GLP-1R)와 글루카곤수용체(GCGR)에 대해 균형잡힌 이중 작용을 보였다. 현재 비만치료를 목적으로 한 전임상이 진행 중이다. ADA 2022에서는 DA-1726의 약물학적 효과를 평가한 연구가 발표됐다.

고지방식사 유발성 비만 쥐 모델에서 3주간 DA-1726 치료를 시행한 결과 대조군에 비해 체중 감소폭과 열량 소비량이 컸다. 연구팀은 “이 결과는 DA-1726의 체중 감소효과가 식사량 감소와 함께 GLP1R과 GCGR을 통한 열량 대사 증가에서 기인한다는 점을 의미한다”고 부연했다.

GLP-1R작용제와 비교했을 때도 DA-1726은 뛰어난 체중감소효과를 보였다. 비만 쥐에서 세마글루타이드 4주 치료 후와 비교했을 때도 더 많은 식사를 했지만, 연구 종료 시점에는 DA-1726은 유의하게 발열(thermogenic) 유전자형 표현을 유의하게 높였고, 백색 아디포스 조직의 갈색화 증가도 확인됐다. 추가적으로 DA-1726은 체외 연구에서 지방세포 분화를 억제했다. 이에 연구에서는 “종합적으로 이는 DA-1726의 GCGR 활성화가 지방 연소 강화와 지방생성 억제에 의해 지방증 감소에 기여하게 된다”고 정리했다.

또 DA-1726은 정상 쥐에서 급성 경구당 부하검사에서 효과적으로 식후 혈당을 감소시키는 것으로 나타났다. 특히 DA-1726은 치료 4주 후 고혈당증 및 비만 FATZO 쥐에서 유사한 혈당조절 효과를 보였고 세마글루타이드 대비 뛰어난 체중감소 효과를 보였다. 이와 함께 DA-1726은 유의한 공복혈장인슐린 및 혈당수치 감소로 인해 인슐린 민감도를 강화하는 것으로 나타났다.

한편 연구팀은 DA-1726은 세마글루타이드 단독 도스 투여와 다르게 공복 정상 쥐 모델에서 저혈당증이 없었다는 점도 언급했다.

DA-1726
- NASH

비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 DA-1726의 잠재적 치료 효과를 평가한 연구도 발표됐다. 연구에서는 NASH를 유발하기 위해 숫컷 쥐에게 40%의 지방, 20%의 과당, 2%의 콜레스테롤이 포함된 식이를 30주간 투여했다. 이후 8주간 3일에 1회 DA-1726과 세마글루타이드를 피하로 투여했다.

치료 종료시점에서 대조군, DA-1726군(100 또는 200nmol/kg), 세마글루타이드군(250nmol/kg)은 베이스라인 대비 +10.4%, -8.9%, -17.2%, -12.9%의 체중변화를 보였다. 혈장 화학적 파라미터(ALT, AST, ALP, T-BIL)와 간의 지방 축적 정도는 DA-1726군에서 유의하게 감소된 것으로 나타났다. 혈장 혈당과 총콜레스테롤 감소폭은 DA-1726 200nmol/kg군에서 세마글루타이드보다 더 큰 것으로 나타났다.

간경변증, 소엽 염증, 간 팽창 정도도 분석한 결과 DA-1726군에서 세마글루타이드 대비 더 높은 NAFLD 활성 점수 개선 정도를 보였다(대조군 6.75점, DA-1726군 3.88점, 3.63점, 세마글루타이드군 5.00점).

간섬유화증은 Masson Trichrome Stain으로 평가한 결과 DA-1726군에서 개선이 확인됐다(대조군 1.88점, DA-1726군은 1.25점, 1.13점, 세마글루타이드군 1.50점).

간 조직에서 염증의 발현(Tnfa, IL-1β, Ccl2)과 섬유화의 발현(Acta2, Timp1, colla1, Col3a1, mMP9)도 DA-1726군에서 유의하게 감소했다. 특히 DA-1726 저용량군에서는 세마글루타이드 대비 체중감소 효과는 낮았지만, 염증 관련해서는 높은 효과를 보였다. 이에 연구팀은 “이 결과는 DA-1726의 이중 활성의 효과를 뒷받침해주고 있다. 종합하면 DA-1726는 비만과 2형당뇨병에 더해 NASH에 대한 치료의 잠재성을 보여줬다”며 가능성에 높은 비중을 뒀다.

HM15211
- NASH·섬유화증

HM15211은 새로운 장기작용 글루카곤/GIP/GLP-1 삼중 작용제다. 짧은 PEG 링커를 통해 인체 IgG FC 파편에 합성되는 기전이다. HM15211는 식사 유발성 NASH와 섬유화증 동물모델을 대상으로 한 연구에서 치료 혜택을 보인바 있었다. 이에 이번 연구에서는 티오아세트아미드(TAA) 유발성 간손상 및 섬유화증 쥐 모델을 통해서 HM15211의 직접적인 항염증과 항섬유화 효과를 평가하고자 했다. 간 손상과 섬유화증은 점진적으로 TAA의 용량을 늘려서 12주간 투여했다. HM15211은 10주이상 투여했다.

연구에서 운반체대조군(Veh)과 비교한 결과 HM15211은 간의 히드록시프롤린(hydroxyproline)을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(-51%, vs. Veh. p＜0.01). 이와 함께 시리우스 레드 양성 부위(-65% vs. Veh, p＜0.001), 검유화점수(HM15211군 0.7점 vs Veh군 3.0점, p＜0.001)도 유의하게 낮았다. 연구팀은 HM15211 치료는 기존에 있는 섬유화증을 회복시키고, 섬유화 발생 원인에 대한 예방 효과도 보였다고 강조했다.

추가적으로 HM15211은 섬유화증과 염증에 대한 간 마커 유전자에 대한 표현형도 유의하게 감소시켰다. 복합적 사이토카인 분석에서는 HM15211 치료가 전염증사이토카인인 TNF-α, IL-1β, IL-6을 명확하게 감소시켰고, 혈중 간효소 수치도 유의하게 감소됐다는 점이 확인됐다. 기능적으로 PMA/LPS 유발 전염증 사이토카인인 THP-1 분비도 유의하게 완화됐다. TGF-β 유발 콜라겐 생성도 LX2 세포에서 감소됐다.

이에 연구팀은 “결과적으로 HM15211는 TAA 쥐 모델에서 간 염증과 섬유화를 유의하게 개선시켰고, 체외 연구를 통해 관련된 메커니즘도 확인했다”며 HM15211이 NASH로 인한 섬유화증에 대한 새로운 치료옵션이 될 수 있는 가능성을 제시했다고 말했다. 한편 HM15211는 현재 이번 연구결과의 임상적 연관성을 평가하기 위한 인체 연구에서 진행 중이다.

HM15211
- 특발성폐섬유화증

또다른 연구에서는 HM15211의 특발성폐섬유화증에 대한 치료효과를 평가했다. 연구팀은 특발성폐섬유화증은 비가역적이고 진행성인 폐장애로 폐조직 상처가 결과적으로 사망으로 이어진다는 질환이라는 점을 전제했고, 대규모 연구들에서 섬유화증의 핵심 메커니즘이 다양하다는 점도 지적했다.

이런 가운데 글루카곤/GIP/GLP-1 삼중 길항제인 HM15211은 전 임상에서 간섬유화증에 대해 뛰어난 효과를 보인 바 있다. 특히 HM15211은 주요 조직분포는 간과 폐에서 확인된 만큼 이번 연구에서는 특발성폐섬유화증에 대한 HM15211의 잠재적인 치료효과를 평가하고자 했다.

이에 블레오마이신(BLM) 유발성 폐섬유화증 쥐모델을 대상으로 폐기능과 사망률에 대한 HM15211의 효과를 평가했다. BLM은 경기관지를 통해 투여했고, 피르페니돈과 닌테다닙 대비 HM15211의 치료적 혜택을 평가했다. 치료 효과는 BLM 를 7일 간 투여한 후 14일, 21일 시점의 말초 산소 포화도(SpO2)와 생존율로 평가했다. 1.5U/kg BLM을 투여한 쥐는 7일 시점에 SpO2로 평가했을 때 폐 손상이 확인됐고(84.0%, vs 정상 95.6%), 14일 시점까지 지속적으로 악화되는 것으로 나타났다(77.1%, vs 정상 95.6%).

치료효과를 평가한 결과 회복효과 없이 추가적인 폐기능장애 예방률은 피르페니돈군에서 81.9%, 닌테다닙군에서 81.3%로 나타났다. 이에 비해 HM15211군에서는 추가적 폐기능 회복률이 91.5%였다.

2.5U/kg BLM 투여 후 21일 째 생존율은 17%수준이었고, IPF 생존률은 닌테다닙군 33%, 피르페니돈군 28%에 비해 HM15211군 61%로 HM15211에서 잠재적 우위성도 나타났다. 이에 연구에서는 “결론적으로 HM15211은 IPF에 대한 현재 치료전략보다 새로운 잠재적인 치료전략으로서의 가능성을 제시했다”고 정리했다.

YH34160
- 비만 치료전략

성장구분인자15(GDF15)를 타깃으로 한 비만 치료제인 YH64160의 효과를 평가한 동물실험 결과도 발표됐다. GDF15는 다기능단백질로 열량 항상성과 체중관리와 연관돼 있어서 비만 관련 대사 장애 치료에 대해 잠재적인 치료 타깃으로 부각되고 있다.

GDF15는 GDNF 패밀리 수용체 α-유사(GFRAL)와 공동 수용체인 RET를 통해서 독특하게 작용해 음식 섭취를 감소시킨다. YH34160은 조작된 GDF15 다변형-Fc 합성 단백질로 GDF15 수용체에 대한 바인딩 친화성을 강화해 긴 반감기를 가지고 있고 강력한 기능적 활동성을 보인다.

비만 쥐 모델을 활용한 연구에서 YH34160 용량을 투여한 결과 강력하고 지속적인 체중 강하 효과가 나타났다. 식이 유발성 비만 쥐 모델에서 YH34160 단일용량을 피하 투여한 결과 장기작용 GLP-1RA 대비 긴 치료효과와 용량 의존적인 체중감소 효과를 보였다. 6주간 다회투여를 했을 때는 더 큰 폭으로 체중이 감소됐고, 더 오래 체중감소 효과가 유지되는 것으로 나타났다.

연구에서는 렙틴-결핍(ob/ob) 쥐 모델을 대상으로 GLP-1RA와 비교한 결과도 발표했다. 평가결과 YH34160은 렙틴-결핍 쥐 모델에서도 체중감소와 지질프로파일 개선 효과도 보였다. 추가적으로 YH34160은 더 뛰어난 항비만효과를 보였고, 알부민-GDF15, 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 길항제보다 더 나은 대사적 프로파일 개선효과를 보였다. 특히 YH34160을 GLP-1RA나 이중 GLP-1/혈당 의존성 인슐린분비 촉진성 폴리펩타이드 수용체 작용제(GIPRA)와 병용했을 때 각각의 단독요법보다 더 강력한 체중감소 효과를 보였다.