당뇨병 합병증 예방
이상지질혈증·혈당변동성 관리가 핵심

ReDM Seoul 2022 Symposium이 지난 7월 16~17일 서울 소피텔 앰버서더에서 열렸다. 두 번째로 진행된 이번 심포지움에는 천안엔도내과 윤석기 원장과 가톨릭의대 권혁상 교수(여의도성모병원 내분비내과)가 좌장을 맡았고, 국내 당뇨병 현황과 임상현장의 관리전략에 대한 전문가들의 강연이 진행됐다. 국내 역학 관련 내용에서는 당뇨병 및 당뇨병 전단계 환자의 유병률, 65세 이상 노인 환자의 증가추세가 강조됐다. 가이드라인 부분에서는 미국당뇨병학회(ADA)와 대한당뇨병학회의 가이드라인의 업데이트 내용들이 논의됐다. 특히 당화혈색소(A1C)와 함께 적정혈당범위 유지시간 (TIR)이 혈당평가 전략으로 부각됐고, 같은 맥락에서 연속혈당측정(CGM)을 통한 식후혈당의 영향과 혈당변동성 확인에도 무게가 실렸다. 이와 함께 전문가들은 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리와 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방을 위해 적극적인 지질강하 전략을 주문했다. 이와 관련해 동아시아 환자에서는 중강도 스타틴을 적절한 ASCVD 예방전략으로 적용할 수 있고, 대표적인 중강도 스타틴인 피타바스타틴의 경우 신 규당뇨병발생(NODM) 위험을 높이지 않는다는 내용이 강조됐다. 당뇨병 치료전략에 관련해서는 국내 병용요법에서 높은 사용률을 보이는 DPP-4억제제가 식후혈당 관리에 효과적이라는 내용과 함께 아나글립틴을 적용한 DPP-4억제제 교차전략이 추가적인 혈당강하 효과를 보였다는 연구가 소개됐다.

당뇨병 진료지침 및 치료의 최신지견

한양의대 박정환 교수는 ‘당뇨병 진료지침 및 치료의 최신지견’ 주제의 강연에서 좀처럼 개선의 기미를 보이지 않는 당뇨병 조절률을 끌어 올리기 위한 방책으로 혈당강하제 병용요법에 대한 요구가 증대되고 있다고 강조했다. 또한 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 있어 고강도 스타틴의 부작용 위험을 극복하기 위한 대안으로 NODM(신규 당뇨병 발생) 위험이 낮은 중강도 스타틴(피타바스타틴)에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용전략을 제안하기도 했다.

당뇨병 조절률

박 교수는 국내 당뇨병 치료현황과 관련해 혈당 목표치를 달성하고 유지하는 조절률이 아직도 50% 문턱을 넘지 못하는 수준이라고 지적했다. 대한당뇨병학회 팩트시트에 따르면, 2016~2018년 기준 30세 이상 성인인구의 인지율(65%), 치료율(60%), 조절률(28%)이 차이를 보인다. 박 교수는 우리나라 2형당뇨병의 치료와 관련해 환자의 절반은 병을 인지하지 못하고, 인지자 중 절반은 치료를 받지 않으며, 치료 환자의 절반은 목표치 달성에 실패한다는 ‘절반의 법칙’에서 자유롭지 못하다며 분발을 촉구했다.

병용요법

박 교수는 이러한 상황을 두고 국내외 당뇨병 가이드라인에서 환자특성에 따른 안전하고 강력한 혈당강하제 치료전략을 권고하고 있다는 점을 상기시켰다. 2021년 대한당뇨병학회 당뇨병 진료지침의 경우 환자의 혈당수치와 동반질환 등을 기준으로 혈당강하제 치료를 선택하도록 안내하고 있다.

진료지침에서는 △당화혈색소(A1C) 9.0% 이상, 고혈당에 의한 증상 동반 △심부전·죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)·만성신장질환(CKD) 동반 △현재의 A1C가 목표치보다 1.5% 초과 또는 현재의 A1C가 7.5% 상회의 여부에 따라 1차치료를 결정하도록 안내했다. 특히 현재의 A1C가 목표치보다 1.5%를 초과하거나 현재의 A1C가 7.5%를 상회하는 경우에는 혈당강하제 병용요법으로 치료를 시작한다는 내용이 주목된다.

한편 혈당강하제 병용은 메트포르민과 DPP-4억제제의 조합에 집중되고 있는 모습이다. 박 교수가 인용한 대한당뇨병학회 팩트시트에 따르면, 2016년 기준 메트포르민과 DPP-4억제제의 병용처방이 전체 2제병용의 56%를 차지하고 있다.

당뇨병·이상지질혈증

박 교수는 당뇨병이 동반된 이상지질혈증 치료의 어려움을 토로하기도 했다. 당뇨병과 이상지질혈증이 동반이환된 심혈관질환 고위험군 환자의 지질치료에는 고강도 스타틴을 적용해야 하는데, 이 경우 스타틴 용량에 따른 부작용 위험상승의 문제를 고려해 치료전략을 선택해야 한다는 것이다.

대한당뇨병학회 당뇨병 진료지침에서는 심혈관질환 또는 표적장기손상의 유무에 따라 당뇨병 환자의 LDL콜레스테롤(LDL-C) 조절 목표치를 100mg/dL 또는 70mg/dL 미만으로 권고하며, 강력한 지질치료를 주문하고 있다. 이러한 특성의 환자들에게는 물론 스타틴, 특히 고강도 스타틴이 1차치료제로 권고된다.

하지만 박 교수는 당뇨병·이상지질혈증 동반환자의 스타틴 치료와 관련해 “스타틴이 신규 당뇨병 발생과 연관돼 있다”는 유럽심장학회(ESC) 가이드라인의 언급에 주목해야 한다며 주의를 당부했다. JUPITER 연구 등을 포함한 메타분석에서는 스타틴 투약으로 인해 당뇨병 발생위험이 9%가량 높아지는 것으로 보고되기도 했다.

박 교수는 심혈관질환 고위험군 이상지질혈증 환자에서 스타틴 처방이 반드시 필요한 만큼, 용량에 비례해 늘어나는 부작용 위험을 줄이기 위해 당뇨병 위험을 높이지 않는 스타틴 제제를 선택하는 등 처방 다변화를 모색해야 할 것이라고 밝혔다.

피타바스타틴·피타바스타틴/에제티미브 최신지견

조선의대 김진화 교수는 당뇨병에 앞서 당뇨병전단계부터 ASCVD 예방이 필요하다고 강조하며 적극적인 지질강하전략을 주문했다. 여기에 더해 김 교수는 스타틴으로 인한 NODM 증가위험이 있지만, 스타틴의 NODM 위험이 용량 의존적이고 인종에 따라 다르게 나타나고 있다는 점을 염두에 둬야 한다고 말했다. 이런 가운데 김 교수는 2018 미국심장학회/심장협회(ACC/AHA) 가이드라인에서 동아시아인에서는 중강도의 스타틴으로 관상동맥질환 환자의 2차예방 효과를 기대할 수 있다는 내용을 제시했다.

ASCVD 환자에서 피타바스타틴 전략

2018 ACC/AHA 가이드라인 내용에 대한 주요 근거는 REAL-CAD 연구다. 전향적 다기관 무작위 오픈라벨 연구로 일본인 안정형 관상동맥질환 환자 1만 3054명을 무작위로 피타바스타틴 1mg군과 4mg군으로 분류해 36~60개월 치료 후 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증(MI), 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정형 협심증 위험(4-point MACE) 차이를 비교했다. 연구결과 피타바스타틴 4mg은 피타바스타틴 1mg 대비 심혈관사건 발생위험이 19% 유의하게 낮았지만, 새로운 당뇨병 발생과 기타 부작용에서는 차이가 없었다.

김 교수는 ASCVD 일본인 환자 664명을 대상으로 피타바스타틴 2mg군과 아토르바스타틴 10mg군을 비교한 TOHO-LIP 연구(Int J Cardiol. 2020)도 피타바스타틴의 주요 근거로 꼽았다. 연구 대상자 중 75%가 당뇨병을 동반하고 있었는데, 평가결과 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 심혈관질환 발생 위험이 63.4% 낮았다. 근육관련 부작용도 피타바스타틴군에서 유의하게 낮았다.

피타바스타틴/에제티미브 국내 3상임상

이와 함께 김 교수는 한국인 고위험군 이상지질혈증 환자를 대상으로 피타바스타틴과 에제티미브 복합제를 검증한 3상임상도 소개했다. 이 연구에서는 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg 병용군과 피타바스타틴 2mg 단독군, 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg 병용군과 피타바스타틴 4mg군을 비교했다.

8주 시점 LDL-C 변화율을 평가한 결과 피타바스타틴 2mg/에제티미브 10mg군에서 52%, 피타바스타틴 2mg군에서 33% 감소했고, 피타바스타틴 4mg/에제티미브 10mg군에서 54%, 피타바스타틴 4mg군에서 41% 감소돼 피타바스타틴/에제티미브군에서 더 큰 폭으로 감소했다(-19%, -13%). 모든 치료전략은 8주 시점 당화혈색소(A1C)에 유의한 증가를 보이지 않았다.

NODM에 대한 피타바스타틴 안전성

김 교수는 피타바스타틴이 당뇨병 관련 안전성을 확보했다는 점에 높은 비중을 뒀다. 32개 국가에서는 허가공문을 통해 피타바스타틴이 당뇨병 발생 위험이 없다는 점을 확인해주고 있다.

특히 김 교수는 J-PREDICT와 PROPIT 연구를 피타바스타틴의 안전성을 확인한 대표적인 임상연구로 꼽았다. J-PREDICT 연구에서는 피타바스타틴 1~2mg 투여군이 생활습관개선군 대비 당뇨병 발생 위험을 18% 낮췄다. 대사증후군 환자를 대상으로 한 PROPIT 연구에서는 피타바스타틴 2mg이 생활습관개선 대비 대사증후군 점수를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(피타바스타틴군 베이스라인 3.69점 → 치료 후 2.66점, 생활습관개선군 3.76점 → 3.11점).

추가적으로 김 교수는 당뇨병 이력이 없고 스타틴을 처음 처방받은 환자를 대상으로 한 국내 리얼월드 연구(Cardiovasc Diabetol. 2022)를 소개, 이 연구에서도 피타바스타틴(2~4mg)은 아토르바스타틴(10~80mg), 로수바스타틴(5~20mg) 대비 NODM 위험이 28% 유의하게 낮은 것으로 나타났다며 피타바스타틴의 안전성을 강조했다.

잘 관리되지 않는 당뇨병 환자 관리전략

연세의대 이용호 교수는 국내 65세 이상 당뇨병 유병률이 27.6%고, 지속적으로 증가하고 있다는 점을 우선 전제했다. 노인 환자들은 혈당관리가 힘들기 때문에 병용요법이 필요한데, 국내에서는 DPP-4억제제의 비중이 높아지고 있다는 것이다. 특히 혈당변동성 관리가 임상현장에서 강조되는 가운데 DPP-4억제제가 식후혈당관리에 효과적이고, 최근 연구에서 아나글립틴이 다른 DPP-4억제제 대비 추가적인 혈당강하 효과를 제시했다는 점을 강조했다.

적절한 혈당조절, 혈당변동성과 함께

이 교수는 혈당조절이 당뇨병성 합병증을 감소시키는데 중요하다고 강조했다. A1C 1% 감소를 통해 당뇨병 관련 사망 위험은 21%, 미세혈관합병증 위험은 37%, 심근경색증 위험은 14% 감소시킬 수 있다는 것이다.

혈당조절에 관련된 인자로 A1C, 공복혈당, 식후혈당이 대표적으로 꼽히는 가운데 이 교수는 “식사 후 혈당증가의 악순환이 지속되기 때문에 식사 후 상태에 대한 중재전략이 필요하다. 식후 고혈당이 야간 혈당수치를 높이게 되고 결과적으로 공복혈당도 높아지게 된다”고 강조했다.

여기에 더해 식후혈당 변화로 인한 혈당변동성이 A1C, 공복혈당, 식후혈당과 함께 당뇨병 환자의 합병증 발생에 대한 중요한 관리요소라고 강조했다. 환자별로 평균 A1C는 동일하지만 혈당의 변동폭은 다르기 때문에 평균 혈당만 조절하게 되면 저혈당 위험이 남을 수 있다. 이에 혈당변동성과 평균 혈당을 함께 관리할 경우 저혈당 위험도 잡을 수 있다는 것이다.

혈당변동성(TIR) 관리에 임상적 비중 높아져

혈당변동성 관리의 중요성은 혈당상태 모니터링에 대한 진료지침 내용에서도 볼 수 있다. 대한당뇨병학회 2021년 가이드라인에서는 ‘연속혈당측정(CGM)과 인슐린펌프’에 대한 내용을 신설해 적정혈당범위 유지시간(TIR)을 A1C의 대안으로 이용할 수 있다고 적시했다.

이에 관련해 이 교수는 “TIR은 70~180mg/dL로 설정하고, CGM을 통해 24시간 혈당변동성과 함께 확인할 수 있다. TIR이 높을수록 망막병증과 미세알부민뇨 위험을 낮출 수 있는 것으로 나타났다”고 설명했다. 대한당뇨병학회 진료지침에서는 1/2형당뇨병 환자에게는 70% 초과를, 고위험군이나 고령 1/2형당뇨병 환자에게는 50% 초과를 권고하고 있다.

ACACIA 연구, BID가 QD 대비 TIR 개선효과 뛰어나

이 교수는 경구용 혈당강하제 중 국내 임상현장에서 널리 사용되는 DPP-4억제제가 저혈당증 위험없이 식후혈당 감소에 효과를 보인다고 강조했다. 이에 대한 대표적인 근거로 ACACIA 연구를 제시했다. 연구에서는 메트포르민으로 혈당조절이 불충분(A1C 6.5% 이상, 8.5% 미만)한 2형당뇨병 환자를 아나글립틴 100mg(1일 2회, BID)과 시타글립틴 100mg(1일 1회, QD)을 투여했다. 이후 CGM을 통해 혈당변동성을 평가한 결과 아나글립틴군은 아침식사후, 점심식사후, 저녁식사후 혈당이 베이스라인 대비 감소해 목표혈당에 도달했다(아침식사후 베이스라인 199.5mg/dL → 치료 12주 후 168.4mg/dL, 점심식사후 205.2mg/dL → 169.7mg/dL, 저녁식사후 194.1mg/dL → 162.5mg/dL). TIR 비율도 아나글립틴군은 33.0%, 시타글립틴군은 14.6% 증가해 유의한 차이를 보였다.

한편 SSUG 연구에서는 다른 DPP-4억제제에 비해 추가적인 혈당강하 효과를 보였다. 이 연구에서는 DPP-4억제제 단독요법 또는 병용요법으로 혈당조절이 불충분한 2형당뇨병 환자에게 기존 DPP-4억제제를 아나글립틴으로 교체 투여했다. 12주간 치료를 시행한 결과 A1C는 베이스라인 8.13%에서 7.55%로 감소해 0.59%가 낮아진 것으로 나타났다. 세부적으로 이전에 투여한 DPP-4억제제별로 분석했을 때도 일관된 추가 A1C 감소효과를 보였다.

ADA 2022 & 가드렛과 리바로젯

을지의대 홍준화 교수는 ‘ADA 2022 & 가드렛과 리바로젯’에 대해 강연, 올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2022)에서 주요 화두로 논의된 연구결과를 토대로 임상현장에서 가드렛(아나글립틴), 리바로(피타바스타틴), 리바로젯(피타바스타틴/에제티미브)의 혜택을 극대화시킬 수 있는 방법론을 제시했다.

홍 교수는 먼저 ADA 2022의 주요 화두로 △혈당강하제의 비만치료 효과 △CGM(연속혈당측정)과 자동인슐린펌프 등을 꼽았다. 특히 CGM과 관련해서는 ‘자동인슐린주입(AID, Automated Insulin Delivery)과 1형당뇨병 치료’, ‘CGM 조기적용을 통한 당화혈색소(A1C) 개선혜택’ 등에 관한 최신 연구결과들이 발표돼 신기술 적용에 따른 당뇨병 진단·치료의 발전을 전망케 했다.

혈당변동성

홍 교수는 CGM의 임상적용에 따라 현장에서 혈당변동성의 측정이 가능해지면서 변동성 여부와 중증도가 당뇨병 치료의 중요한 마커(marker)로 부각되고 있다고 밝혔다. 또한 혈당변동성을 개선할 수 있는 계열 혈당강하제에 대한 관심도 높아지고 있다는 설명이다. 홍 교수는 혈당변동성을 개선할 수 있는 계열로 DPP-4억제제를 꼽았다. 특히 그는 “공복혈당을 조절하고 혈당변동성을 개선하는데, DPP-4억제제 중에서도 1일 2회 용법(BID)의 아나글립틴이 더 큰 도움이 될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

일례로 메트포르민과 DPP-4억제제 병용치료에도 불구하고 A1C 7%를 초과하는 경우 다음 치료전략으로 △약물 용량증가 △DPP-4억제제 전환치료 △경구제 3제병용 △주사형 제제 추가 등을 고려해 볼 수 있는데 홍 교수는 DPP-4억제제 전환치료에 주목했다. 기존에 사용하던 DPP-4억제제를 용법이나 기전특성 측면의 차별화로 혈당변동성 개선을 극대화시킬 수 있는 아나글립틴과 같은 다른 DPP-4억제제로 전환해 치료하는 것이다.

DPP-4억제제 스위칭 전략의 혜택을 규명한 사례로 SSUG 연구가 소개됐다. 연구에서 아나글립틴 전환치료 시에 A1C는 베이스라인 8.13%에서 7.55%로 감소된 것으로 나타났다, A1C 7% 미만에 도달한 비율은 33.6%, 6.5% 미만 도달률은 10.4%로 나타났다.

이상지질혈증 치료

한편 홍 교수는 이상지질혈증 치료 시 스타틴 제제 선택의 해법을 제시한 국내 연구를 소개했다. 2020년 Impact Factor가 9.951에 달하는 저널 ‘Cardiovascular Diabetology’에 게재된 리얼월드 관찰연구다. 스타틴 사용력·당뇨병 또는 당뇨병전단계 병력이 없는 한국인 환자를 대상으로 각각의 스타틴 제제를 비교한 결과, 피타바스타틴 처방환자의 NODM 상대위험도가 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 치료환자와 비교해 28% 유의하게 낮았다.

홍 교수는 또한 당뇨병 환자의 LDL콜레스테롤 조절 목표치가 계속 엄격해지고 있다는 점을 지적, 스타틴 용량증가에 비례해 늘어나는 부작용 위험을 줄여 안전하고 강도 높은 LDL콜레스테롤 조절을 실현하기 위해서는 고강도 스타틴 보다는 피타바스타틴과 같은 중강도 스타틴에 에제티미브와 같은 콜레스테롤흡수억제제를 병용해 치료하는 것이 좋겠다는 견해를 피력했다.