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설폰요소제 초기 혈당강하 효과 강하고 오래간다

기사승인 [114호] 2022.08.01  10:38:35

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- 글리클라지드 MR 5년 치료관찰서 혈당조절 → 혈관합병증 혜택
경희의대 오승준 교수

지금으로부터 20여년 전 지구촌 내분비학계는 당뇨병 환자의 혈당조절과 관련해 우여곡절(迂餘曲折)을 겪었다. 적극적인 혈당조절을 통해 궁극적으로 혈관합병증(대혈관합병증, 미세혈관합병증) 위험을 줄일 수 있을지를 두고, ACCORD·VADT 등 대규모 임상연구를 진행했지만 결과는 신통치 않았다. 그나마 성공적인 결과를 도출한 사례는 ADVANCE 연구가 유일했다. 대규모 당뇨병 환자그룹을 대상으로 설폰요소제 글리클라지드 MR 집중치료군과 표준치료군을 비교한 결과 이전보다 혈당을 더 낮출 수 있었고 연이어 혈관합병증, 특히 미세혈관합병증의 하나인 신장질환 위험을 크게 줄였다. 경희의대 오승준 교수(경희대병원 내분비대사내과)는 혈관합병증 혜택규명과 관련해 ADVANCE 연구가 성공할 수 있었던 이유로, 집중치료군의 기반요법이었던 글리클라지드 MR의 ‘혈당조절 효과’와 이에 더해지는 ‘다면발현효과(pleiotropic effects)’를 꼽았다. 연구에서 집중치료군의 혈당조절 혜택이 초기부터 강력했고, 초반부터 벌어진 표준치료군과의 혈당강하력 차이가 5년 치료·관찰 동안 유지됐다는 것이다. 여기에 더해 글리클라지드 MR에 내재된 특유의 항산화 효과가 혈관합병증 위험을 줄이는데 기여했을 것이라는 견해도 전했다.

Q. 당뇨병 관련 혈관합병증, 왜 발생하고 위험도는 어느 정도인가?

고혈당은 그 자체만으로 혈관의 죽상동맥경화증을 가속화시키는 역할을 한다. 이를 혈관의 구조·기능적 퇴행 또는 노화로 규정할 수 있는데, 당뇨병 환자는 비당뇨병인 경우와 비교해 혈관의 노화가 20년 정도 빨리 진행되는 것으로 알려져 있다.

또 당뇨병에는 고혈압·이상지질혈증·비만과 같은 다른 심혈관질환 위험인자들이 흔히 동반이환된다. 대한당뇨병학회 팩트시트에 따르면 당뇨병 환자에서 고혈압은 62.5%, 이상지질혈증은 49.5% 수준으로 동반된다. 이로 인해 대혈관합병증(심혈관질환)의 이환 및 사망위험이 높아진다. 미세혈관합병증 위험도 빼놓을 수 없다. 대표적으로 국내에서 말기신장질환(ESRD)을 동반하고 있는 당뇨병 환자의 비율이 40%에 달하는 것으로 보고되고 있다.

Q. 혈당조절의 혈관합병증 혜택규명 사례는?

20~30년 전만 해도 혈당조절의 혈관합병증 혜택을 규명한 대규모의 랜드마크 임상연구가 전무한 실정이었다. 설사 ACCORD, VADT 등의 연구가 있었다 해도, 대부분 혈관합병증 개선을 입증하지 못하거나 부정적인 결과로 연구가 조기종료되기도 했다.

이러한 상황에서 집중 혈당조절의 혈관합병증 혜택을 규명한 유일한 사례가 바로 ADVANCE 연구다. 설폰요소제(SU) 계열의 글리클라지드 MR 기반요법을 통한 집중 혈당조절의 혈관합병증 혜택을 검증코자 했던 ADVANCE 연구는 지금으로부터 20년 전 첫삽을 뜬 이래로 5년여의 치료·관찰을 거쳐 지난 2008년 NEJM에 최종결과가 발표됐다.

Q. 주목해야 할 결과는?

글리클라지드 MR에 기반한 집중 혈당조절군의 미세혈관 및 대혈관합병증 복합빈도가 표준요법군에 비해 10% 낮아 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(P=0.01). 특히 집중조절군의 미세혈관합병증이 표준요법 대비 14%(P=0.01) 감소했으며, 미세혈관합병증 중 하나인 신장질환의 상대위험도가 21%(P=0.006) 감소한 것이 주목된다.

Q. 결과에 영향을 미친 인자는 무엇이라 보는지?

ADVANCE 연구는 이전보다 혈당을 더 낮췄을 경우, 즉 집중 혈당조절을 통해 혈관합병증 위험을 줄일 수 있는지를 본 것이다. 때문에 1차적으로는 이전보다 강하게 혈당을 조절하고 이를 장기간 유지할 수 있었던 것이 기여한 바 크다. 5년 치료·관찰에서 글리클라지드 MR 집중치료군과 표준요법군의 평균 당화혈색소(A1C)가 6.5% 대 7.3%로 차이를 보였다. 초기부터 관찰된 혈당조절의 차이가 5년 관찰시점까지 장기적으로 유지된 것이 혈관합병증 혜택에 영향을 미쳤다고 본다.

Q. 약제의 기전특성에서 원인을 찾는다면?

설폰요소제 사용 초창기의 약제들은 다른 제제와 비교해 강력한 혈당조절 효과를 담보했으나, 과도한 인슐린 분비촉진에 의해 혈당조절 혜택을 오래 지속하지 못했다. 체내 혈당량에 관계없이 인슐린 분비를 촉진시키는데 모든 힘을 쏟다보니 종국에는 인슐린 분비능을 소진시켜 지속적인 혈당조절에 실패하는 것이다. 이렇게 처음과 달리 시간이 지남에 따라 약물반응이 떨어져 혈당조절 효과를 지속하지 못하는 것을 2차실패라고 하는데, 1세대 설폰요소제의 경우 2차실패율이 높았다. 반면 글리클라지드 MR은 2차실패율을 개선한 약제로 알려져 있다. 실제로 ADVANCE 연구에서 집중치료군의 혈당은 초기부터 강하게 떨어져 5년 치료·관찰 기간 동안 유지됐다.

Q. 혈당조절 이외의 다면발현효과는?

대표적으로 항산화 효과를 꼽을 수 있다. 산화 스트레스 경로가 혈관합병증 병태생리의 주요 기전 중 하나인데, 글리클라지드 MR의 항산화 효과로 인해 혈관합병증 위험감소 혜택, 특히 신장보호효과가 발휘되는 것이 아닐까 생각된다.

Q. ADVANCE-ON 연구도 진행됐는데?

ADVANCE 연구의 5년 치료·관찰에 더해 환자들을 5년 더 확대관찰한 결과다. 주목해야 할 대목은 글리클라지드 MR 기반 집중 혈당조절군의 신장질환 혜택, 즉 신장보호효과다. ADVANCE와 ADVANCE-ON을 통틀어 총 10년 관찰결과, 글리클라지드 MR 집중조절군의 말기신장질환(ESRD) 상대위험도가 대조군에 비해 46%(P=0.007) 낮았다.

Q. 임상현장에서 설폰요소제 처방의 팁을 준다면?

설폰요소제는 인슐린 분비촉진 기전의 경구혈당강하제 중 혈당조절 효과가 가장 강력한 약제다. DPP-4억제제와 비교해도 혈당강하 효과는 더 우수하다. 인슐린 분비능이 취약한 것으로 알려진 우리나라 당뇨병 환자의 혈당조절 치료에 빼놓을 수 없는 계열이다. 여기에 더해 설폰요소제 특유의 신장보호효과가 입증돼 있기 때문에, 신장질환 고위험군에 해당하는 당뇨병 환자에게 메트포르민 또는 SGLT-2억제제와의 병용요법으로 우선 고려해 볼 수 있을 것이다.

이상돈 기자 sdlee@mostonline.co.kr

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