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SGLT-2억제제의 국내 임상적용 방향

기사승인 [114호] 2022.08.01  14:03:45

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SGLT-2억제제 CVOT와 국내외 가이드라인

2022년 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 1차 치료전략(first line therapy)을 환자 중심으로 선택할 것을 강조하고 있다. 이전부터 강조해오던 메트포르민(metformin)의 우선도는 낮췄고, 환자 중심의 치료인자와 환자의 동반질환에 따라 접근할 것을 권고했다.

이와 같은 맥락에서 이전 당화혈색소(A1C) 기준으로 한 혈당조절과 별도로 환자가 가지고 있는 위험인자(risk factor), 심부전(heart failure), 만성신장질환(CKD) 동반 여부에 따라 치료전략을 결정하도록 했다.

그리고 여기에 SGLT-2억제제에 대한 심혈관 아웃컴 임상시험(CVOT)들이 반영돼 있다. 2021년 대한당뇨병학회 진료지침에서도 심부전, CKD, 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있는 경우 알고리즘 4를 통해 SGLT-2억제제 사용을 제시하고 있어 같은 방향을 보이고 있다.

ASCVD 혜택을 확인한 SGLT-2억제제로는 엠파글리플로진, 카나글리플로진이 있고, 주요 심혈관 유해사건(MACE)이나 심혈관 사망에 대한 혜택은 엠파글리플로진에서만 확인됐다. 심부전 입원에 대해서는 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진이 혜택을 보였다.

신장에 대한 혜택은 카나글리플로진의 CANVAS, 다파글리플로진의 DAPA-CKD, 엠파글리플로진의 EMPEROR-Reduced에서 입증됐다. 엠파글리플로진의 경우 CKD에 대한 새로운 연구도 발표될 예정이다.

신장기능과 엠파글리플로진 적용에 대한 근거

추가적으로 신장과 관련해서는 엠파글리플로진의 EMPEROR-Reduced 연구에서 위약과 비교했을 때 추정사구체여과율(eGFR)이 덜 감소되는 결과를 보였다. 또다른 엠파글리플로진 연구인 EMPA-KIDNEY에서는 eGFR 20~45mL/min/1.73㎡ 또는 eGFR 45~90mL/min/1.73㎡이면서 알부민/크레아티닌 비율(ACR) 200 이상인 환자, 즉  CKD가 진행된 환자들에서도 혜택을 보였다.

대부분 CKD가 진행되면 심혈관질환이 동반되는 것으로 보고 있다. 당뇨병에서도 진단 초기부터 CKD와 심혈관질환에 대한 문제들이 동반되기 때문에 초기에 중재전략을 시행하고 적극적으로 CKD 단계를 잘 나누는 것이 필요하다. 그래서 당뇨병 환자에게 ACR과 eGFR을 1년에 1회 평가해  ACR이 30 이상, eGFR이 60mL/min/1.73㎡ 미만이면 CKD를 3단계 이상으로 분류하고, SGLT-2억제제를 사용을 고려한다. 

하지만 실제 임상현장에서는 eGFR이 감소되지 않고 ACR이 30 이상 되는 1·2단계 환자들도 다수 있어서 SGLT-2억제제를 조금 더 이른 단계에서 사용하는 방향에 대해서 고민해 봐야할 것 같다.

CKD 적극적 평가 필요

올해 10월부터 12차 당뇨병 적정성 평가가 적용된다. 기존에는 임상지표에서 ACR 혹은 eGFR 중 한 가지만 측정해도 됐지만, 12차부터는 둘 다 시행해야 한다. 이 두 가지 검사는 당뇨병 분석심사에도 포함돼 있다. 적정성 평가가 포지티브 피드백(positive feedback)이라면, 분석 심사는 네가티브 피드백(negative feedback)이다. 즉 적절히 시행하지 않으면 개선에 대해 다양한 지적을 받을 것이다.

이런 변화의 배경은 말기신장질환(end-stage renal disease) 환자에서 투석 비용이 너무 크다는 것이다. 이에 임상현장에서도 이런 측면에서의 접근이 필요할 것 같다. 당뇨병 환자의 신장상태를 정기적으로 검사하고, 적극적으로 대처해 나가는 방향이 결과적으로 SGLT-2억제제의 적응증 확대로 이어질 것으로 생각한다.

김형진  SGLT-2억제제는 최근 연구에서 당뇨병이 없는 환자에서도 더 좋은 효과를 계속 보이고 있다. 이에 내당능장애나 당뇨병도 아닌 상태에서 혈압이나 콜레스테롤 정도만 문제가 있는데 크레아티닌이 자꾸 높아지는 환자들에게도 쓸 수 있다고 생각한다.

윤석기  외래에서 보는 심부전 환자들은 거의 좌심실박출량이 40% 이상으로 보존된 환자들이지만 외래에서 이 환자들을 확인할 수 있는 도구가 없다.

김형진  미국심장협회(AHA)에서 발표한 가이드라인에는 트로포닌과 pro-BNP 측정을 권고하는 내용이 있다. 이에 BNP를 실험적으로 심부전 관련 증상을 보이는 환자, 심부전 관련 약물을 처방한 환자들을 평가한 결과 BNP 수치가 높아진 것으로 나타났다.

송민수  심부전 환자에서 ARB를 4주간 사용해도 pro-BNP 수치가 높아져 있으면 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 사쿠비트릴/발사르탄을 사용하게 된다. 문제는 사쿠비트릴/발사르탄 제제의 비용 부담이다. 이런 가운데 엠파글리플로진이 EMPEROR 연구를 통해 긍정적인 결과를 보여 SGLT-2억제제가 더 각광을 받고 있는 것 같다.

윤석기  혹시 외래 보시면서 Pro-BNP나 트로포닌을 측정하고 있는가?

송민수  저는 잘 하지 않는다. 심부전은 박출량보존심부전(HFpEF), 박출량감소심부전(HFrEF), 박출량경계심부전(HFmrEF)으로 분류되는데, 일반 개원의 내과에서 분류하기는 굉장히 어렵기 때문이다. 또 1차 의료기관 환자는 대부분 좌심실박출량이 60~70% 이상 되기 때문에 개원의들이 중점적으로 관리하기는 어렵다고 생각한다.

신동우  SGLT-2억제제는 심혈관 안전성을 평가하기 위해 당뇨병 환자를 대상으로 시행한 EMPA-REG OUTCOME 연구에서부터 심부전과 신장기능 보존에 상당히 좋은 결과를 보였다. 그 후 이 연구결과를 토대로 당뇨병이 아닌 환자도 포함한 EMPEROR-Preserved, EMPA-KIDNEY 연구를 바탕으로 심부전, CKD 환자에게 어떻게 적용할지에 대해 고민하고 있는 것 같다. 심부전과 신기능 저하 환자에서 적응증 확대는 필요한 부분이지만 이와는 별개로 신장을 포함해 심혈관질환이 주요 사망원인인 당뇨병을 치료하는 의사 입장에서는 이 약제의 신장과 심장의 장점에 다시 한 번 주목하고 사용을 더욱 확대해 나가야 할 것으로 본다.

한정훈  이전에는 심부전 환자들에게 사용할 수 있는 약물이 많지 않았다. 2020년 대한심부전학회의 ‘Heart failure Fact Sheet’를 보면 심부전이 증가하고 있고, 70대부터 급격히 늘어나고 있다. 이전보다 고령인구가 확연하게 늘어나면서부터 1차 의료기관에서도 고령의 심부전 환자가 많이 늘어나고 있다는 것이다. 1차 의료기관에서는 심부전을 잘 인지하지 못했거나, 쓸 수 있는 약물이 없었던 상황이었는데 이제는 SGLT-2억제제를 쓸 수 있다는 점에서 의미가 있다.

개인적인 경험으로는 70대 이상 환자에서 숨이 차는 증상이 있으면 베타차단제를 쓰는데, 그래도 숨이 차는 증상이 해결되지 않는 경우 SGLT-2억제제로 바꿔보면 효과가 있다. 이때 이뇨제 사용 시 탈수 등을 걱정하기도 하는데 SGLT-2억제제를 사용하게 되면 탈수 증상 없이 체중감소, 부종감소, 숨찬증상 등이 호전되는 것을 흔하게 볼 수 있다.

윤석기  국내의 경우 보험규정도 고려해야 하기 때문에 당뇨병 환자에서 우선 메트포르민을 투여한 다음에 SGLT-2억제제를 쓸 수 있는 환자에서 부작용 등의 문제점이 없다면 적극적으로 적용해보는 것이 장기적인 환자 예후에 좋다고 본다.

이와 함께 심부전 환자 발굴을 조금 신경써야 한다고 생각한다. 심초음파 검사를 시행할 수 있으면 가장 좋지만, 여건이 되지 않는다면 Pro-BNP나 트로포닌 검사를 적용할 수 있다. 단 Pro-BNP나 트로포닌 검사는 보험규정을 잘 확인하여 시행하도록 해야할 것이다.

이성화  내분비내과에서 SGLT-2억제제의 사용률이 늘어나고, 또 심장과 신장에 대한 혜택이 확인되면서 타과에서도  쓸 수 있는 저변이 넓어질 것으로 보인다. 이에 내분비내과에서 SGLT-2억제제를 사용할 때 전문성이 필요하다고 본다.

한정훈  당뇨병 환자에서 혈당이 조절되지 않고, 탈수가 진행된 상태에서 SGLT-2억제제를 사용하게 될 경우 체내 케톤수치가 높아져서 구역, 구토, 피로감을 심하게 호소하는 경우도 있고, 좀 더 심할 경우에는 euglycemic ketoacidosis의 위험성이 있어 주의해야 한다. 또한 설사 등 탈수된 상태에서는 SGLT-2억제제 사용 시 prerenal azotemia처럼 신장수치가 나빠지는 경우를 볼 수 있어 주의할 필요가 있다.

송민수  순환기내과에서 심부전 관련 메커니즘 중 하나가 케톤이다. 실제로 SGLT-2억제제를 사용했을 때 올라가는 게 당연한데 당뇨병성 케톤산증으로 볼 수 있는지는 명확하지 않기 때문에 정상 범위를 측정해서 환자 상태를 관찰해야 한다. 예를 들면 중증 고혈당으로 인한 공복 시 혈당패턴 감소, 중증 질환 동반, 고열 발생, 저탄수화물 식이, 과알코올 섭취 등을 확인해야 한다.

윤석기  결국 SGLT-2억제제를 제일 많이 처방해야 되는 환자는 당뇨병 환자다. 당뇨병 환자는 결국 표적장기손상(target organ damage)이 진행되기 때문에 적응증을 확대하더라도 혈당조절과 1차예방 측면에서 시작하는게 더 적합한 방법이 아닐까 생각한다. 비당뇨병 환자에도 효과적이지만, 개인적으로는 당뇨병 환자에서 더 효과가 좋은 것으로 보고 있다. 혈당이 개선되면서 나타나는 효과도 분명히 있을텐데, 순환기 관련 아웃컴에 대한 연구가 주목받다보니 혈당에 대한 부분이 간과되는 것 같다.

당뇨병 혈당조절의 측면에서는 확실히 기존의 DPP-4억제제보다는 조금 더 강력하다. 또 신장기능이 떨어져 있는 환자에게도 사용할 수 있다.

윤석기  eGFR 기준 변화라기보다는 적극적으로 연구를 하면서 적용할 수 있는 eGFR이 낮아졌다는 것이다. 처음에 60mL/min/1.73㎡에서 45mL/min/1.73㎡에 대한 기준이 제시되고 지금 20mL/min/1.73㎡까지도 연구에서 확인된 부분이다. 실제 eGFR이 떨어져 4단계까지 진행된 환자에게 SGLT-2억제제를 사용하실 수 있는가라는 부분이다.

김형진  적응증이 바뀌었는데 안 쓸 이유는 없다고 생각한다. 그 전에도 효과적으로 보고 있었지만, 적응증이 없어서 사용하지 못하고 있었다.

송민수  SGLT-2억제제를 투여하고 나면 처음에는 eGFR이 급격하게 감소된 후 유지되는 경향을 보이는데 그 수치가 20mL/min/1.73㎡까지는 허용을 한다. 하지만 감소된 후 18mL/min/1.73㎡이면 사용 유지와 중단에 대해서 고민하게 된다.

윤석기  적응증은 있지만 허가 사항은 60mL/min/1.73㎡에서 45mL/min/1.73㎡까지다. SGLT-2억제제 사용으로 인한 문제는 법적 기준에 따를 수밖에 없다.

신동우  엠파글리플로진의 경우 당뇨병 환자에서 45mL/min/1.73㎡ 이상인 경우에만 처방하도록 허가돼 있지만 심부전의 경우는 20mL/min/1.73㎡ 이상에서 사용하도록 허가가 됐다. 여기에서 알 수 있듯이 신기능이 저하된 당뇨병 환자에게 사용 시 심각한 부작용이 발생해서 제한하는 것이 아니라 이 약제의 기전상 신기능이 저하된 환자에서는 효과가 적을 것으로 생각해 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에는 eGFR이 낮은 환자가 많이 포함되지 않아서 데이터의 부족으로 기준이 아직까지 45mL/min/1.73㎡ 이상에서만 사용하도록 정해진 것으로 볼 수 있다. 그러나 신기능이 저하된 당뇨병 환자에 사용 시 혈당을 떨어뜨리는 효과는 상대적으로 낮아지지만, 그 외 체중감소와 함께 신장과 심혈관 보호효과는 그대로 유지되기 때문에 이런 환자 군에서도 사용을 적극적으로 고려해야 한다.

그리고 실제로 외래에서 보는 당뇨병 환자는 신기능이 저하된 경우에도 eGFR이 45~60mL/min/1.73㎡인 CKD 3a의 경우가 대부분이고 45mL/min/1.73㎡보다 낮은 CKD 3b 이하의 경우는 많지 않아 일반적인 당뇨병 환자를 치료할 때는 처방 시 큰 제한이 없을 것으로 본다. 다만 허가기준이 있으므로 신기능이 많이 저하된 환자를 치료하는 대학에서나 신장내과 영역에서 eGFR 수치를 좀 더 신경써서 처방해야 할 것으로 보인다.

한정훈  지금 외래의 대부분 환자들이 CKD 1~3단계다. 하지만 3a나 3b 단계만 돼도 eGFR이 30~40mL/min/1.73㎡되는 환자는 꽤 많이 있다. 그런데 지금 eGFR 허가 기준이 45mL/min/1.73㎡이기 때문에 실질적인 환자들은 이 범위에 포함되지 못한다.

단, 연구기준으로는 쓸 수 있기 때문에 eGFR 기준을 학회에서의 근거를 통해 적어도 3b부터 쓸 수 있도록 확대되면 SGLT-2억제제를 효과적으로 사용할 수 있는 환자들도 늘어날 것으로 본다.

이성화  eGFR이 심하게 떨어지면 당뇨병이 조절되지 않는 환자들도 많이 있다. 3제 병용요법이나 기저 인슐린을 사용하고 있는 환자에게 SGLT-2억제제를 포함한 치료전략을 쓰기도 하는가?

윤석기  4제병합에 대한 여러 가지 근거들이 발표되고 있다. 연구에서는 인슐린 분비 기능이 보존됐을 때 효과가 좋은 것으로 나타났다. 당화혈색소(A1C)도 1~1.5% 추가적으로 감소되는 것으로 보고됐다.

이런 SGLT-2억제제의 근거를 고려할 때 실제 임상현장에서 1년에 한 번은 eGFR 검사와 ACR 측정을 적극적으로 시행해야 한다. 그 결과에 따라 SGLT-2억제제의 조기 사용으로 신장합병증 진행 예방에 도움이 될 것으로 판단된다. 그간 ACR 검사에 대한 삭감문제가 있었는데, 두 가지 검사가 적정성평가, 분석심사, 학회 가이드라인에 명시돼 있는 만큼 당뇨병이 주상병인 경우 ACR 검사는 삭감이 없는 것으로 확인되고 있다.

eGFR이나 ACR 검사 시행은 SGLT-2억제제의 적극적인 처방과도 연결돼 있다. 1차 의료기관에서 심부전은 분류하기 어렵지만, CKD는 명확한 단계분류가 가능하기 때문이다. 또 CKD가 진행되면 심장 질환도 야기될 수 있기 때문에 잠재적으로는 심부전 관리전략이 될 수 있다.

한정훈  eGFR 평가에서 크레아티닌 수치가 사람에 따라 많이 변하기 때문에 한 번의 검사로는 확인할 수 없다. eGFR이 60mL/min/1.73㎡ 이하면 1개월 간격으로 1~2회 시행하고, 이후에도 지속적으로 감소할 경우 추가적으로 확인해 환자에게 알려줘야 한다. 내분비내과에는 당뇨병 환자들이 많기 때문에 적극적으로 인식을 해야 한다.

송민수  CKD 환자 중 38%가 당뇨병 환자, 25%가 고혈압 환자다. 하지만 이제까지 스타틴, ARB 이외에 사용할 수 있는 약물이 없었다. 이런 상황에서 GLP-1수용체작용제, SGLT-2억제제를 사용할 수 있게 됐다. eGFR 기준에 변동이 생기면 다른 과의 의사들도 적극적으로 사용할 것으로 생각된다.

윤석기  당뇨병 환자에서 SGLT-2억제제의 병용요법 문제는 결국 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용전략으로 귀결된다. 현재 국내에서는 허가사항이 바뀌었다. 이전에는 발표된 근거에 기반해 엠파글리플로진은 리나글립틴과, 다파글리플로진은 시타글립틴과만 사용하도록 했지만, 금년 개정으로 계열별로 자유로운 병용조합이 가능하다. 이후 보험급여가 확대되면 이후에 4제 병용요법에 대한 논의가 진행될 것으로 본다.

한편 SGLT-2억제제와 DPP-4억제제의 사용 순서에 따른 효과 차이를 봤을때 외국 연구에서는 혈당감소 차이가 나타났지만, 국내 연구에서는 차이가 없는 것으로 나타났다. 또 DPP-4억제제는 클래스 이펙트가 있다고 보면 병용의 순서는 관계가 없다고 생각한다.

한정훈  SGLT-2억제제를 사용 중인 환자에서, 3제요법으로도 혈당조절이 안되면 인슐린 치료로 넘어가야 된다. 하지만 환자가 인슐린 치료를 강하게 거부하는 경우 차선의 방법으로 4제요법을 비급여 사용하게 되는데, 이때 DPP-4억제제, 티아졸리딘디온과 병행해 사용해보면 혈당 강하효과가 썩 좋은 경우가 많아 보험급여 확대가 되면 인슐린 등 주사치료를 거부하는 환자에게 차선의 방법으로 도움이 될 것 같다.

이성화  DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 병용요법이 급여가 된다면 초기부터 써야 효과적이라고 생각한다. 한 발 더 나아가서 GLP-1수용체작용제와의 병용요법도 허가가 됐으면 좋겠다.

윤석기  우선은 학회의 진료지침이 바뀌어야 한다. DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 경우도 가이드라인에서 제시돼 있기 때문에 보험 관련 논의를 할 수 있는 것이다. 이후 학회에서도 GLP-1수용체작용제, 4제 병용요법 등에 대한 내용을 다룰 예정이다.

추가적으로 연속혈당측정(CGM)에 대한 수가도 거의 결정됐다. 지금은 1형당뇨병 환자의 측정 단자, 자료 리딩에 대한 수가를 받고 있다. 향후 2형당뇨병 환자와 다회주사요법에 대한 수가도 논의할 계획이다.

한정훈  SGLT-2억제제가 전반적인 다른 계열의 약물과의 조합에서도 좋은 효과를 기대할 수 있어 보험에서 허용된다는 것 자체로 의미가 있다고 본다. 또 일선에서는 티아졸리딘디온 계열과 병용하는 사례도 많은 것으로 알고 있다.

윤석기  보험급여 문제는 금액과 직접 연결돼 정부와의 논의뿐만 아니라 복합적인 결정이 필요하다. 단 제네릭 약물들이 출시되면 비용적인 부담은 줄어들 것으로 생각된다.

결론적으로 SGLT-2억제제와 DPP-4억제제를 필두로 한 병용요법은 장점이 많다. 보험급여에 대한 부담이 줄어들면 초기부터 저혈당 등 부작용을 줄이면서 치료할 수 있는 아주 좋은 옵션이다.

윤석기  여러 가지 새로운 연구를 통해서 엠파글리플로진에 대해 좋은 내용들이 많이 소개가 되고 있다. 실제 임상현장에서 당뇨병 환자 중 많은 수가 당뇨병 합병증으로 장기손상에 도달하게 되는 당뇨병의 특성 때문에 SGLT-2억제제가 환자의 질병경과를 늦춰주거나 예방해 주는데 큰 도움이 되는 약제라고 확인되고 있다.

더불어 실제 진료실에서 환자의 현재 상태를 알고 접근하는 전략이 필요하다. 환자의 개별적 특성에 따른 약물의 선택이 필요하므로 SGLT-2억제제 등 다양한 약물병용에 대한 보험의 확대는 필요하다.

김형진  엠파글리플로진의 좋은 점은 용량이 다양하다는 것이다. 5mg, 10mg, 12.5mg, 25mg 제형이 있기 때문에 부작용 때문에 못 쓰는 환자에게 처방할 수 있는 선택지가 많다. 또 EMPA-REG OUTCOME 연구에서도 CKD 환자에서 엠파글리플로진 10mg과 25mg 간 차이가 없었기 때문에 적은 용량으로 쓸 수 있다는 점도 장점이다.

신동우  SGLT-2억제제는 당뇨병을 조절하는 약제로 사용하기 시작했지만, 이제는 대사적 관점에서 좀 더 큰 시각으로 이 약제를 보아야 한다고 생각한다. 지금까지의 당뇨병 치료는 혈당조절에 조금 더 집중한 경향이 있는데 실제로 우리가 ‘왜 당뇨병을 조절하는가’ 라는 관점에서 보면 합병증과 사망과 관련이 있는 신장질환과 심부전을 포함한 심혈관질환 예방을 할 수 있는 약제가 더 큰 의미를 가질 수 있다고 본다.

또한 이 약제는 당뇨 조절과 관계없이도 이런 효과를 그대로 유지하기 때문에 더 큰 의미가 있다고 하겠다. 그런 측면에서 이 약제는 지금까지의 당뇨병 치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 약제라고 생각한다. 물론 이 약제를 적극적으로 사용하기에는 아직까지 제한점도 있지만 과거 메트포르민의 예를 통해 알 수 있듯이 가이드라인에서 확고한 위치를 확보하고 보험제도가 이를 보완해 준다면 SGLT-2억제제의 역할은 앞으로 더욱 확대 될 것이라고 본다.

이성화  이번 좌담회를 통해서 진료에 부족한 부분들을 많이 생각하게 됐다. CKD 분류를 더 정확히 하고, 적극적으로 환자를 발굴해야겠다는 생각도 했다. SGLT-2억제제 병용요법의 실제 사용환경이 개선되고 있는 상황에서 환자들에게 적극적으로 사용할 수 있도록 해야겠다.

한정훈  SGLT-2억제제 자체가 다양한 효과를 가지고 있는만큼 당뇨병을 복합적인 질환으로 볼 수 있는 시점으로 전환할 필요가 있다는 생각이 든다. SGLT-2억제제가 다양한 효과를 가지고 있는 좋은 약물이지만 잘 사용하기 위해서는 크레아티닌, 심부전, 체중, 혈압 등 환자들을 정확하게 평가하는 것이 필요하다. 정확한 평가를 기반으로 다른 합병증을 줄이면서 적절한 용량을 선택할 수 있고, 병용요법도 적용할 수 있겠다는 생각을 했다.

한편 병용요법에서 교차처방에 관련해서는 심부전과 신장기능에 대해서는 공통적으로 좋은 효과가 나타났지만, 주요유해심혈관사건(MACE)에서는 동일한 결과를 보이지 않았다. 이에 병용요법의 교차처방에서 MACE에 관련해서는 추가적인 근거가 필요할 것 같다.

송민수  엠파글리플로진이 굉장히 좋은 약이라는 건 의심할 여지가 없는데 근거의 덫에 갇혀 있는 게 아닌가라는 생각도 든다. 근거가 없는 부분도 사실 굉장히 많은데 어떻게 받아들여야 될지가 고민이다. 이런 고민들과 함께 1차 의료기관에서는 1차 예방에 중점을 두고 2차예방이 필요한 환자들을 줄이는 것이 중요하다고 생각한다. 

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