“페노피브레이트 장기투여 근거 마련했다”

LDL콜레스테롤(LDL-C)이 이상지질혈증 치료의 1차 목표라는 점은 명확하지만, 스타틴으로 LDL-C를 낮춰도 관리되지 않는 잔여 심혈관 위험(residual cardiovascular risk)의 측면에서는 LDL-C 이외의 지질 프로파일 관리도 필요하다. 이런 측면에서 높은 중성지방 관리의 중요성이 강조되고 있고, 국내외 가이드라인에서 중성지방 강하전략으로 권고되는 페노피브레이트에 관심이 모이고 있다. 페노피브레이트는 주요 무작위 대조군 임상시험(RCT)에서 명확한 심혈관 혜택을 보여주지는 못했지만, 최근의 리얼월드 연구에서는 유의한 심혈관 혜택을 보고하고 있다. 지난 10월 3일 발표된 페노피브레이트의 효과를 확인한 리얼월드 연구(Metabolism. 2022년 10월 3일 온라인판)에서도 유의한 심혈관 혜택이 확인됐다. 연구를 진행한 성균관의대 박철영 교수(강북삼성병원 내분비내과)에게 국내 고중성지방혈증의 유병특징과 페노피브레이트 치료전략의 적용방향에 대해 자세한 이야기를 들었다.

Q. 국내 고중성지방혈증의 특징을 정리한다면?

한국지질·동맥경화학회가 발표한 ‘이상지질혈증 팩트시트 2022’에 의하면 국내 고중성지방혈증 유병률은 15% 전후로 유지되고 있다. 하지만 성별과 연령에 따라 분석했을 때는 두드러진 특징이 보인다. 여성보다 남성에서 유병률이 훨씬 높고, 20대부터 증가해 40~49세에서 가장 높다. 즉 고령 이전의 비교적 젊은 연령의 남성에서 고중성지방혈증 유병률이 높다는 것이다. 고LDL콜레스테롤혈증 유병률의 경우 폐경 연령대의 여성 유병률이 높은 것과 비교되는 특징이다.

Q. 현재 중성지방에 대한 관리전략은?

국내외 가이드라인에서는 중성지방 수치가 높은 경우 중성지방을 상승시킬 수 있는 인자들을 확인하고, 이에 대한 치료를 권고하고 있다. 한국지질·동맥경화학회 진료지침에서도 중성지방 상승의 원인인 체중증가, 음주, 고탄수화물 식사, 만성콩팥병, 당뇨병 등을 확인하도록 했고, 500 mg/dL 이상인 경우에는 췌장염 예방을 위해 페노피브레이트 등 약물치료를 권고했다.

또 중성지방 수치가 200~499 mg/dL면서 LDL-C 상승이 동반돼 있을 경우 스타틴을 먼저 투여하도록 했다. 초고위험군 및 고위험군 환자 중 생활습관 개선과 스타틴 투여 후에도 중성지방 수치가 200 mg/dL 이상일 경우 심혈관질환 예방을 목적으로 페노피브레이트 등 고중성지방혈증 치료제 투여를 권고하고 있다.

Q. 페노피브레이트에 대한 임상연구의 동향은 어떠한가?

페노피브레이트의 심혈관 혜택에 대한 주요 연구로는 무작위 대조군 임상시험(RCT)인 ACCORD-Lipid 연구와 FIELD 연구가 대표적이다. 두 연구 모두에서 페노피브레이트는 중성지방 수치가 높고 HDL콜레스테롤(HDL-C) 수치가 낮은 환자에서 유의한 효과를 보인 바 있다. 즉 제한적인 범위에서만 혜택을 보였다는 것이다. 하지만 ACCORD-Lipid, FIELD 연구에 참여한 대상자들의 베이스라인 중성지방 수치는 각각 162 mg/dL, 154 mg/dL로 높지 않았다.

이에 비해 최근 발표된 리얼월드 연구에서는 명확한 심혈관 혜택을 보여주고 있다. 국내에서 진행된 ECLIPSE-REAL 연구(BMJ. 2019)에서는 스타틴을 복용하고 있는 대사증후군 환자에서 페노피브레이트가 관상동맥심질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망 등 통합적 심혈관사건 발생 위험을 유의하게 감소시켰다. 추가적으로 고중성지방혈증 및 저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 효과가 더 큰 것으로 보고됐는데, 이는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)에 관련된 인슐린 저항성의 혜택으로 볼 수 있다.

Q. ECLIPSE-REAL 연구에 이어 새로운 리얼월드 연구를 발표했다. 연구 내용을 정리한다면?

이번에 발표한 연구(Metabolism. 2022년 10월 3일 온라인판)는 2010~2017년 국민건강정보 데이터베이스(NHID)에서 스타틴을 복용하고 있고, 중성지방 수치가 150 mg/dL 이상인 환자 자료를 선정해 페노피브레이트 복용군과 비복용군을 비교했다. 심혈관질환을 이환하지 않고 당뇨병 동반 유무와 상관없이 중성지방 수치가 높은 환자들을 대상으로 했다는 점이 특징이다.

평균 4.13년을 추적관찰한 결과 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관질환 발생 위험은 페노피브레이트 복용군에서 유의하게 낮았다. 페노피브레이트 복용군은 비복용군 대비 모든 원인으로 인한 사망 위험이 17.4%(HR 0.826, 95% CI 0.795-0.858), 심혈관질환 발생 위험이 7.1%(HR 0.929, 95% CI 0.898-0.962) 낮았다. 특히 세부 분석에서 당뇨병 동반 여부와 무관하게 페노피브레이트가 심혈관 혜택을 보였다는 점, 1년 이상 페노피브레이트를 복용한 환자에서 심혈관 혜택이 나타났다는 점이 눈에 띈다.

Q. 임상적 측면에서 연구결과가 시사하는 점은 무엇인가?

우선 페노피브레이트가 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관질환 발생 위험에 유의한 혜택을 보였다는 점, 당뇨병은 물론 비만, 고혈압 동반 여부와 무관하게 일관된 심혈관 혜택을 보였다는 점에서 의미가 있다.

연구에서 모든 원인으로 인한 사망 위험은 17.4%, 심혈관질환 발생 위험은 7.1% 감소했는데, 스타틴 투여 후 중성지방이 높은 환자에서 잔여 심혈관질환 발생 위험이 높다는 점을 고려하면 페노피브레이트를 통한 혜택은 충분히 임상적으로 가치가 있다고 볼 수 있다.

특히 다변량 변수들을 보정했을 때에도 페노피브레이트를 1년 이상 복용한 환자에서 모든 원인으로 인한 사망 위험은 38.2%(HR 0.618, 95% CI 0.587-0.650), 심혈관질환 발생위험은 14.7%(HR 0.853, 95% CI 0.817-0.890) 감소했다는 점에 주목할 필요가 있다. 실제 임상에서는 페노피브레이트를 단기간만 복용하는 경우가 많은데 심혈관 혜택을 얻기 위해서는 장기간 복용을 적극적으로 고려할 필요가 있다.

요약하면, 이 연구는 스타틴 복용에도 잔여 심혈관질환 위험이 있는 고중성지방혈증 환자에게 페노피브레이트 장기간 복용은 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관질환 발생 위험을 줄여줄 수 있다는 것으로 페노피브레이트의 심혈관 혜택에 대한 근거를 또 하나 마련했다고 볼 수 있다.