아시아인 2형당뇨병에서 설폰요소제 비중·역할 건재

최근의 2형당뇨병 치료동향은 SGLT-2억제제, GLP-1수용체작용제와 같은 신규계열에 집중되고 있다. 심부전·신장질환·죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 고위험군 또는 병력자 등에게 이들 동반질환 위험감소 혜택을 검증받은 특정 계열 약제를 우선 권고한다는 것이다. 하지만 우리나라만 봐도 앞서 언급한 만성질환 동반으로 심혈관질환 위험도가 높은 2형당뇨병 환자들은 전체의 30~40% 수준이다. 이는 나머지 60~70%에 해당하는 심혈관질환 저·중위험군 또는 만성질환 비동반 2형당뇨병 환자에게는 메트포르민을 기반으로 설폰요소제, 티아졸리딘디온계, DPP-4억제제 등의 다른 계열들을 충분히 써볼 수도 있다는 것을 의미한다. 특히 전통적으로 인슐린분비능이 저하돼 있는 것으로 평가되는 한국을 비롯한 아시아인에게는 인슐린 분비촉진 기전의 설폰요소제의 역할이 분명히 존재한다. 최근 이와 관련해 아시아인 당뇨병 환자에서 설폰요소제의 역할을 엿볼 수 있는 흥미로운 연구결과가 저널에 게재됐다. JADE (Joint Asia Diabetes Evaluation)로 명명된 이 대규모의 등록연구사업은 아시아인의 당뇨병 유병특성과 약제치료 현황에 관한 분석결과인데, 이번에는 한국을 포함한 아시아인 2형당뇨병 환자에서 설폰요소제의 리얼월드 사용현황에 관한 결과가 담겼다. 연구에서 설폰요소제는 과거부터 최근까지 메트포르민에 이어 가장 많이 처방되고 있는 약제라는 것이 재확인됐다. 특히 계열내에서 3세대 속하는 글리클라지드의 처방빈도가 높았고 목표혈당 달성률이나 저혈당증 위험과 관련한 글리클라지드의 유효성·안전성에 관한 분석결과도 주목된다. JADE 연구에 참여한 서울의대 임수 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)로부터 연구배경과 주요결과, 그리고 아시아인 당뇨병 환자에서 설폰요소제의 역할에 대해 들어봤다.

Q. 아시아인 2형당뇨병에서 설폰요소제의 역할은?

아시아인은 전통적으로 서양인 대비 췌장기능이 약해 인슐린분비능이 떨어져 있다는 것이 정설이다. 때문에 인슐린분비능장애가 동양인에서 2형당뇨병 병태생리의 주요원인 중 하나였고, 고혈당 치료시에 인슐린 분비를 촉진시키는 기전의 혈당강하제가 필요했던 것이다.

KATP 채널은 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 억제하는 핵심 단백질이다. 인슐린 분비촉진 기전의 혈당강하제 중 설폰요소제 계열은 KATP 채널과 결합해(binding) 인슐린 분비억제 프로세스를 저해하고 궁극적으로는 인슐린 분비가 잘 되도록 돕는다. 이러한 기전특성 때문에 고혈당 상태에 빠르게 작용, 치료초기부터 강력한 혈당강하를 담보하는 것으로 알져져 있다.

일부 연구에서는 서양인과 비교해 동양인에서 설폰요소제에 대한 반응률이 더 높은 것으로 나타났다. 서양인 대비 낮은 용량으로도 인슐린 분비촉진이 빠르게 이뤄진다는 보고도 있다. 과거, 그리고 지금까지도 아시아 지역·인종에서 설폰요소제의 처방이 많이 이뤄지고 있는 것도 같은 이유에서다.

Q. 설폰요소제 관련 JADE 등록연구가 진행된 것도 같은 맥락인가?

JADE (Joint Asia Diabetes Evaluation) 등록연구사업은 2007년에 발기됐다. 아시아 지역·인종의 당뇨병 유병특성을 파악하고, 이에 맞춰 어떤 약제를 쓰는 것이 좋겠는지를 논의하는 등 아시아·태평양 지역의 당뇨병 관리실태를 발전시켜보자는 취지로 시작됐다. 특히 혈당강하제 치료와 관련해서는 2007년 연구사업 출범 당시 아시아 지역에서 가장 많이 처방되는 계열 중 하나가 설폰요소제였기 때문에 계열 또는 품목별 처방빈도와 유효성 및 안전성 등에 대한 근거자료를 축적하는 것이 목적이었다.

Q. 설폰요소제의 비중은 어느 정도였나?

2007~2019년까지의 JADE 등록환자 데이터에 기반해 한국을 포함한 아시아 지역 11개국 2형당뇨병 환자에 대한 분석을 진행했다. 설폰요소제 기반요법으로 치료받은 경우는 전체의 59.4%를 차지했다. 84.1%의 메트포르민에 이은 2순위였고, DPP-4억제제는 23.0%를 차지했다. 흥미로운 대목은 대한민국·중국·필리핀 등의 설폰요소제 처방률이 32.6%~47.4% 수준이었던 반면 베트남은 72.3%에 달했다는 점이다. 설폰요소제 기반요법으로 치료받은 환자 가운데 메트포르민과 병용요법의 비중이 79.5%로 가장 많았고, DPP-4억제제와의 병용요법은 22.1%를 차지했다.

Q. 계열내 약제의 처방빈도와 유효성·안전성은?

설폰요소제 사용환자 가운데 글리클라지드 처방이 46.7%로 가장 많았고, 글리메피리드(40.0%)와 글리벤클라미드(8.1%) 등이 뒤를 이었다. 특히 글리클라지드 치료환자에서 다른 설폰요소제 대비 저혈당증 위험이 더 낮은(OR 0.81, P=0.001) 상태에서 당화혈색소(A1C) 7% 미만 달성의 비율이 더 높았다(OR 1.09, P=0.014).

설폰요소제 중에서는 글리클라지드 등의 3세대 약제가 저혈당증 측면에서 조금 더 안전한 것으로 알려져 있다. 특히 글리클라지드 MR (Modified Release)의 경우는 1·2세대 약제와 비교해 저혈당증 안전성 측면에서 보다 우월하고, 글리메피리드와 비교해서는 우월성까지 말하기는 힘들더라도 저혈당증을 더 예방한다는 데이터가 있다.

Q. 유효성·안전성의 차별화에 기여하는 글리클라지드의 기전특성은?

먼저 글리클라지드의 신장보호효과를 예로 들 수 있다. 아시아인의 경우 서양인 대비 신장기능이 더 약해질 수 있다는 주장에 힘이 실리고 있다. 때문에 아시아인 당뇨병 환자에서 신장 합병증을 심혈관 합병증에 준하는 수준으로 평가해야 한다는 주장도 있다.

따라서 혈당강하제 적용시에는 신장 합병증 예방 뿐 아니라 신장기능이 떨어진 경우에도 안전하게 쓸 수 있는 약제를 선택하는 것이 좋다. 대사 측면에서 신장기능이 떨어지는 환자에게 안전하고 편하게 쓸 수 있는 설폰요소제가 바로 글리클라지드라고 할 수 있다. 특히 글리클라지드는 대규모 랜드마크 연구인 ADVANCE를 통해 신장질환 위험감소 혜택을 입증받은 바 있다.

두번째로 글리클라지드는 주로 CYP2C19을 거쳐 대사가 이뤄지는데, 동양인의 CYP2C19 대사가 서양인과 차이를 보인다는 점에 주목해야 한다. 아시아인에서는 CYP2C19 저대사형(poor metabolizer phenotype)인 경우가 대략 15~30% 정도로 서양에 비해 높은 것으로 나타난다. 여기서 CYP2C19 대사가 잘 이뤄지지 않거나 천천히 진행된다는 것은 그 만큼 약효가 오래 지속될 수 있다는 의미로도 해석해볼 수 있다. 즉 CYP2C19 저대사형 환자에서 보다 지속적인 혈당조절 효과를 기대해볼 수도 있다는 것이다.