스타틴 단독·비스타틴계 병용 뇌졸중 예방혜택 시사

미국심장협회(AHA)와 뇌졸중협회(ASA)는 지난 2021년 발표한 ‘뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자의 뇌졸중 재발예방 가이드라인’에서 이상지질혈증 치료의 중요성을 강조하고 있다. 특히 LDL콜레스테롤 조절과 관련해 뇌졸중 환자의 재발예방을 위해 스타틴 단독 또는 스타틴과 비스타틴계의 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 강력하게 조절하도록 주문하고 있다. 양 학회는 “허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자면서 죽상동맥경화성 질환이 있는 경우 스타틴과 에제티미브를 적용해 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 70mg/dL 미만으로 감소시켜 주요 심혈관사건 위험을 줄여야 한다”고 강조했다. 이상지질혈증 치료약물의 뇌졸중 예방혜택을 집중적으로 들여다 봤다.

스타틴

스타틴 치료의 뇌졸중 예방효과를 입증한 대표적 사례로는 SPARCL 연구가 있다. 프랑스 비샤대학병원의 Pierre Amarenco 교수팀이 주도한 SPARCL 연구는 LDL 콜레스테롤 저하와 뇌졸중 재발위험 감소의 상관관계를 명확히 입증, 뇌졸중 예방에 있어 지질요법의 확대라는 새로운 변화를 선도했다.

SPARCL 연구는 관상동맥질환 병력이 없는 뇌졸중 또는 TIA 환자(4731명)를 대상으로 아토르바스타틴 80mg의 공격적 LDL 콜레스테롤 저하요법이 재발에 미치는 영향을 평가했다. 그 결과 아토르바스타틴 치료군의 뇌졸중 재발과 관상동맥사건 위험이 위약군 대비 각각 16%와 35%씩 감소돼, 뇌졸중 2차예방과 관상동맥질환 1차예방 효과를 확인할 수 있었다.

SPARCL → 뇌졸중 가이드라인

전문가들은 이 결과를 두고 순환기는 물론 신경과 전문의들이 뇌졸중의 2차예방에 스타틴을 처방할 수 있는 근거가 마련됐다는 평가와 함께, 이를 통해 뇌졸중 예방 가이드라인에도 변화가 있을 것으로 전망했다. 이 같은 전망은 이후 발표된 뇌졸중 2차예방 가이드라인에 고스란히 반영됐다.

2021년의 AHA·ASA 뇌졸중 2차예방 가이드라인에서도 이 결과에 근거해 허혈성 뇌졸중 환자 중 관상동맥질환이 없고, 심인성 색전증이 없으며 LDL콜레스테롤이 100mg/dL 초과인 경우 뇌졸중 재발예방을 위해 아토르바스타틴 80mg을 사용하도록 권고하고 있다.

비스타틴계

스타틴에 더해지는 비스타틴계 지질치료제의 뇌졸중 예방혜택을 시사한 사례로는 IMPROVE-IT 연구가 대표적이다. 연구에서 스타틴에 더해진 에제티미브 병용전략은 스타틴 단독과 비교해 LDL콜레스테롤을 54mg/dL까지 더 낮췄다.

강력한 지질조절 효과는 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 감소시켰다. 에제티미브 요법의 부작용 위험증가도 없었다. 특히 IMPROVE-IT 연구에서는 관상동맥질환과 함께 뇌혈관질환의 위험감소가 두드러지게 나타났는데, SPARCL 이후 이상지질혈증 치료제를 통한 뇌혈관질환 예방의 가능성을 시사한 또 다른 사례다.

IMPROVE-IT

치료 1년시점에서 스타틴군과 에제티미브 + 스타틴군의 LDL콜레스테롤은 각각 69.5mg/dL과 53.7mg/dL까지 떨어지며 차이를 보였고, 이는 관찰기간 내내 유지됐다. ITT(intention-to-treatment) 분석결과, 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016).

뇌졸중 위험감소

하드 엔드포인트라 할 수 있는 심혈관 원인 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 22.2%(1704건) 대 20.4%(1544건)로 에제티미브 병용군의 상대위험도가 10% 낮았다(hazard ratio 0.90, P=0.03). 이 같은 결과는 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 감소효과에서 기인한 바 크다. 개별 종료점에 대한 분석에서 에제티미브 병용군의 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 상대위험도가 각각 13%(hazard ratio 0.87, P=0.002)와 21%(hazard ratio 0.79, P=0.008)씩 감소해 스타틴 단독군과의 격차를 가장 크게 벌렸다.

심혈관사건↓ 최대 12%까지

한편 IMPROVE-IT 연구에 대한 사후분석에서는 에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 확증해 주는 결과가 보고됐다. 사후분석 연구팀이 첫 주요심혈관사건(MACE) 뿐만 아니라 이어지는 추가 심혈관사건을 포함해 전체 심혈관사건 빈도를 조사한 결과, 에제티미브 병용의 임상혜택이 더 확대되는 것으로 나타났다.

IMPROVE-IT 연구에서 첫 주요심혈관사건 발생률은 스타틴 단독군 대비 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다. 사후분석에서는 이어지는 추가 심혈관사건 발생률을 본 결과, 에제티미브군의 상대위험도가 12%까지 감소해(relative risk 0.88, P=0.002) 임상혜택이 두 배 이상 커졌다. 최종적으로 에제티미브 병용군에서 처음과 두번째를 모두 포함한 총 주요심혈관사건 감소혜택은 9%였다(relative risk 0.91, P=0.007).