뇌졸중 예방에 실로스타졸 DAPT 성공적

PDE3억제제 실로스타졸이 뇌졸중 2차예방과 관련해 이중항혈소판요법(DAPT)으로까지 처방영역을 넓히며 전방위 선택의 항혈소판요법으로 자리를 굳히고 있다. 실로스타졸은 CSPS 연구 프로그램을 통해 아스피린 대비 뇌졸중 2차예방 효과를 입증받은 바 있다. 최근의 또 따른 연구에서는 아스피린 또는 클로피도그렐과 병용하는 DAPT 전략으로서 실로스타졸의 뇌졸중 2차예방 효과까지 보고됐다. 특히 일련의 임상근거를 기반으로 처방영역 확대를 예고하고 있는 실로스타졸은 미국 심장학계 가이드라인에 뇌졸중 2차예방 전략으로 이름을 올리며 근거 쌓기에 박차를 가하고 있다. 뇌졸중 2차예방을 위한 DAPT 전략의 임상적용은 출혈위험을 얼마나 줄일 수 있느냐가 관건인데, 낮은 출혈위험을 특징으로 내세우는 실로스타졸을 통해 DAPT 전략을 보다 안전하게 장기간 적용할 수 있을 것으로 전망된다.

美 뇌졸중 가이드라인

미국심장협회(AHA)와 뇌졸중협회(ASA)는 지난 2021년 ‘뇌졸중과 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자에서 뇌졸중 예방’ 제목의 뇌졸중 2차예방 가이드라인을 발표했다. 이 가이드라인에서 주목을 받았던 대목은 ‘Intracranial Large Artery Atherosclerosis’ 섹션으로, 두개내동맥협착(Intracranial arterial stenosis)의 정도에 따른 항혈전요법의 권고안에 새로운 변화가 있었다.

먼저 가이드라인에서는 두개내죽상동맥경화증(ICAS, Intracranial Atherosclerosis)과 관련해 “두개내동맥협착 50~99%로 인한 뇌졸중 또는 TIA 환자에서 뇌졸중 재발위험 감소를 위해 아스피린 325mg/day가 권고된다(권고등급 1)”고 언급됐다. 여기서 주목되는 대목은 실로스타졸의 등장이다.

권고안을 자세히 보면, “두개내동맥협착 50~99%에서 기인한 뇌졸중 또는 TIA 환자에서 뇌졸중 재발위험을 줄이기 위해 아스피린 또는 클로피도그렐에 실로스타졸 200mg/day 요법의 추가를 고려해볼 수도 있다(권고등급 2b)”는 대목이 눈에 띈다. 뇌졸중 재발예방을 위한 항혈전치료 전략에 실로스타졸이 언급된 것이다.

실로스타졸 임상근거

ICAS 환자에서 뇌졸중 재발예방 전략으로 실로스타졸 DAPT가 권고된 것은 CSPS.com 연구에 근거한 결정이었다. CSPS.com 연구는 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 실로스타졸을 포함한 DAPT 전략의 재발예방 효과를 아스피린 또는 클로피도그렐 단독과 비교한 결과다.

DAPT 장기간 적용

뇌졸중 2차예방을 위한 DAPT 전략은 단기간 적용되는 것이 특징이다. 아스피린과 클로피도그렐의 DAPT 전략은 허혈성 뇌졸중의 조기재발 위험을 낮추는 것으로 알려져 있으나, 장기간 사용 시에 효과는 감소하고 출혈위험은 증가하는 것으로 보고된 바 있다.

CSPS.com 연구팀은 이에 근거해 실로스타졸을 포함하는 DAPT 전략으로 장기간에 걸친 뇌졸중 재발예방이 가능한지를 검증코자 했다. 연구에서 대상환자들은 아스피린, 클로피도그렐 단독군 또는 실로스타졸 + 아스피린, 실로스타졸 + 클로피도그렐 병용군으로 무작위 분류됐다. 치료기간은 6개월 이상, 최대 3.5년까지 진행됐다. 유효성 1차종료점은 허혈성 뇌졸중 재발위험을, 안전성과 관련해서는 중증 또는 치명적인 출혈위험을 평가했다.

뇌졸중 예방↑ 출혈위험↓

평균 17개월 추적관찰 결과, 허혈성 뇌졸중 재발률은 실로스타졸 병용군 3%, 항혈소판제 단독요법(아스피린 또는 클로피도그렐)군 7%로 실로스타졸 병용 시 상대위험도가 51% 감소했다(HR 0.49, P=0.0010). 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망 등을 종합적으로 평가한 결과 역시 실로스타졸 병용요법군에서 항혈소판제 단독요법군 대비 48% 낮은 상대위험도를 보였다(HR 0.52, P=0.0008).

이와 함께 중증 또는 치명적인 출혈 발생률은 실로스타졸 병용요법군에서 항혈소판제 단독요법 대비 34% 낮은 경향을 보였으나, 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(HR 0.66, P=0.35). 두개내출혈(Intracranial hemorrhage) 역시 앞선 결과와 정확히 일치하는 경향을 나타냈다(HR=0.66, P=0.35).

하위분석

CSPS.com 연구는 두개내죽상동맥경화증 환자그룹에 대한 하위분석으로도 주목을 받았다. CSPS.com 연구는 △주요 두개내동맥 50% 이상 협착 △두개외동맥 50% 이상 협착 △2개 이상 위험인자 동반(65세 이상, 당뇨병, 고혈압, 말초동맥질환, 만성신장질환, 허혈성 뇌졸중 병력, 허혈성 심질환 병력, 흡연) 중 하나에 해당되는 환자들이 대상이었다.

두개내동맥협착 하위그룹 분석결과, 실로스타졸 병용군(DAPT)의 허혈성 뇌졸중 상대위험도가 항혈소판제 단독군 대비 53% 유의하게 감소했다(HR 0.47, 95% CI 0.23-0.95). 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망의 복합빈도는 실로스타졸 병용군의 상대위험도가 52% 낮았으며(HR 0.48, 95% CI 0.26-0.90), 중증 또는 치명적 출혈위험은 양 군 간에 유의한 차이가 없었다.