펙수프라잔, 최장 반감기의 안전한 P-CAB 제제

위장관질환 관리에서 칼륨경쟁적 위산분비억제제(P-CAB)의 임상적 역할이 커지고 있는 가운데 지난해 12월 1~3일 개최된 한국소화기질환주간 학술대회(KDDW 2022)에서 P-CAB에 관련된 내용이 주요하게 다뤄졌다. 가톨릭의대 최명규 교수, 서울의대 김나영 교수가 좌장을 맡은 세션에서는 위식도역류질환(GERD)에서 프로톤펌프억제제(PPI)의 임상적 제한점과 P-CAB의 임상적 역할에 대한 강연이 진행됐다.

PPI 이후의 GERD 관리

첫 번째 연자로 나선 미국 케이스웨스턴리저브대학(Case Western Reserve Univ.) Ronnie Fass 교수는 ‘Medical Management of GERD - Beyond PPIs’ 주제로 강연을 진행했다. Fass 교수는 먼저 위식도역류질환(GERD) 관리에서 맞춤치료의 비중이 커지고 있다는 점을 언급했다. GERD의 증상에 따라 관리전략을 수립해야 하고, 잠재적 위험 및 혜택을 고려해 치료전략을 선택하고, 장기적인 관리 전략, 환자와의 의사결정 공유를 진행해야 한다는 것이다. 이와 관련해 증상에 따라 진단할 수 있는 대표적인 사례도 정리했다. Fass 교수는 전형적인 가슴쓰림과 역류가 있다면 GERD에 대해 70% 수준의 민감도를 보인다고 설명했고 프로톤펌프억제제(PPI)의 시험적 투여를 시행할 수 있다고 제시했다. 반대로 식도외 증상이 단독으로 나타날 경우는 적절한 치료전략을 모색하기 위한 검사가 필요하다고 부연했다.

비만이나 식도열공탈장과 연관된 증상이 있을 경우는 수술적 치료의 혜택이 더 클 수 있다고 설명했고, 불안이나 스트레스로 유발된 증상일 경우 식도 과민성, 과경계, 행동장애(반추), 위상부트림 등을 고려하도록 했다. 경피증과 관련된 증상일 경우 식도 운동장애를 원인으로 볼 수 있다고 적시했다.

빠르고 지속되는 효과의 P-CAB

GERD 치료전략에 관련된 내용에서는 칼륨경쟁적 산억제제(P-CAB)가 새로운 치료 전략으로 부각되고 있다는 점을 강조했다. P-CAB 제제의 특징으로는 긴 혈장 반감기, 위산에 대한 안정성, 위 소관(canaliculus)에서의 높은 축적도, 매우 느린 분해시간, CYP3A4를 통한 1차 대사를 꼽았다. 이를 통해 빠른 효과 발현과 강력한 산억제효과, 24시간 안정적인 효과 유지를 보인다는 점에 무게를 둔 것이다.

세부적으로 P-CAB이 PPI와 차이를 보이는 측면에 대해서도 설명했다. PPI는 H+/K+ - ATPase의 활성화 형태에만 결합하지만, H+/K+ - ATPase의 활성화 형태뿐만 아니라 비활성화 형태에도 결합한다. 그리고 PPI는 프로톤펌프에 비가역적(irreversible) 결합을 하지만, P-CAB은 가역적(reversible) 결합을 한다. 게다가 PPI는 활성화에 있어서도 전환이 필요하지만, P-CAB은 직접 작용한다. 이에 PPI는 지연된 작용을 보이지만, P-CAB은 즉각적으로 작용한다.

반감기도 PPI는 1.5~2시간 수준이지만, P-CAB은 최고 9시간 수준까지 나타난다. 대사적인 측면에서도 PPI는 CYP2C19으로 대사되고 혈장 수치와 효과에 개인적 차이를 보이지만, P-CAB은 CYP3A4로 대사된다.

특히 Fass 교수는 빠르게 효과가 나타나고 지속되는 P-CAB의 특징을 고려할 때 필요시 투여(on-demand) 전략 측면에서 유용할 수 있다고 강조했다. PPI, H2수용체길항제, 제산제와 산억제효과, 빠른 효과 발현, 효과 유지기간, 투여의 유용성을 비교했을 때도 P-CAB은 모든 측면에서 뛰어났다.
PPI의 제한점 극복

두 번째 연자인 서울의대 김상균 교수(서울대병원 소화기내과)는 가장 최근에 제시된 P-CAB 제제인 펙수프라잔(제품명 펙수클루)에 대한 임상적 효과와 안전성에 대한 강연을 가졌다.

김 교수는 우선 P-CAB이 PPI의 임상적 제한점을 극복할 수 있는 대안이라고 강조했다. 김 교수는 PPI가 임상 현장에서 널리 사용되고 있지만, 약물의 지연된 작용, 불충분한 산 억제, 야간 산돌파에 대한 낮은 조절력, 투여 시점의 제한, CYP2C19 대사 등 제한점을 보인다고 지적했다. 이에 비해 P-CAB인 펙수프라잔은 PPI의 제한점을 극복할 수 있는 약물로 개발됐다. 펙수프라잔은 첫 번째 용량으로도 최대 효과를 보이는 빠른 산억제 효과를 보이고, 식사와 무관하게 투여 시점의 유연성을 가지고 있으며, 야간시간을 포함해 지속적인 분비억제 효과를 예측할 수 있고, CYP2C19 관련 약물상호작용의 우려가 적다는 특징을 가지고 있다고 설명했다.

펙수프라잔의 임상적 효과

김 교수는 펙수프라잔이 효과와 안전성에 대한 근거를 갖춘 약물이라고 소개했다. 효과에 관련해서는 먼저 펙수프라잔이 뛰어난 산분비 억제효과를 보인다는 점을 강조했다. 김 교수는 펙수프라잔이 비임상연구(in vitro)에서 90.5%의 산분비 억제효과를 보였고, 또다른 P-CAB 제제인 보노프라잔과 비교했을 때도 더 강력한 산분비 억제효과를 보였다고 설명했다.

또 에스오메프라졸 40mg과 비교한 2상임상에서 최초 7일과 8주 시점에서 평가했을 때 주간, 야간에 나타나는 GERD의 전형적 증상을 유의하게 개선시킨 것으로 보고됐다.

이는 펙수프라잔의 빠른 효과 발현을 보여주는 부분으로 관련 연구에서 펙수프라잔은 첫 번째 용량부터 빠르게 작용했고, 특히 일주일에 2일 이상 가슴쓰림을 경험하는 미란성 식도염 환자에서 빠르게 증상을 완화시켰다.

반감기가 길다는 점에도 무게를 뒀다. 김 교수는 “펙수프라잔의 반감기는 7.5~9.5시간으로 P-CAB 중에서도 긴 편이고, 야간 증상조절을 평가한 연구에서도 유의한 효과를 보였다”고 부연했다.

한편 미란성 식도염 환자를 대상으로 펙수프라잔을 투여한 연구에서는 8주 시점 평가결과 점막 손상을 99% 수준까지 치유한 것으로 나타났다. 또 만성기침 증상 개선에서도 에스오메프라졸 대비 유의한 효과를 보였다.

펙수프라잔의 임상적 안전성

김 교수는 펙수프라잔이 안전성도 확보했다고 설명했다. 김 교수는 “이전에 진행된 P-CAB 관련 연구에서 간독성이 보고됐다는 점을 고려해 펙수프라잔은 간독성 부작용을 예방하기 위해 이미다조피리딘(imidazopyridine)과 피리딘(pyridine) 구조 없이 디자인된 약물이다”고 설명했다.

이와 함께 CYP3A4로 대사되기 때문에 CYP2C19 유전자형에 대한 영향이 적다는 점에도 무게를 뒀다. 김 교수는 “CYP2C19 기능소실 유전자형을 가진 환자가 클로피도그렐과 PPI를 병용하면 클로피도그렐 단독요법 대비 주요 유해 심장사건(MACE) 위험이 유의하게 높아진다는 연구결과를 고려할 때 CYP2C19에 대한 상호작용 안전성은 중요한 부분이다”고 덧붙였다.

이와 함께 “펙수프라잔은 에스오메프라졸 40mg 대비 유해사건 및 유해반응에서 통계적으로 유의한 차이는 없었고, 혈청 가스트린 수치도 유사한 것으로 나타났다. 또 위약과 비교했을 때 잠재적 간독성 위험은 높지 않았고, 평균 간효소 수치도 정상 범주로 확인됐다”며 펙수프라잔의 안전성에 대한 다양한 근거들도 다수 소개했다.