혈당강하제 & 혈당조절 심혈관·심장·신장질환 예방의 역사

미국당뇨병학회(ADA)는 매년 업데이트되는 당뇨병 가이드라인을 통해 혈당강하제의 심혈관질환 위험감소 혜택을 한 눈에 들여다 볼 수 있는 기회를 제공하고 있다. 새로운 가이드라인이 나올때마다 ‘심혈관질환 위험관리’ 제목의 섹션을 별도로 마련해 당뇨병 환자에서 심혈관질환을 예방하거나 위험도 줄이기 위해 무엇을·어떻게 관리해야 하는지 설명하고 있다. ADA는 당뇨병 환자의 심혈관질환 예방을 위해 조기에 적극적인 혈당조절에 임하도록 권고해 왔다. 이는 혈당강하제를 대상으로 한 일련의 심혈관질환 아웃컴 임상연구(cardiovascular outcome trials, CVOT)가 있었기에 가능했다. ADA는 2023년판 가이드라인에서도 여러 CVOT를 근거로 혈당강하제를 통한 궁극적인 심혈관질환 예방의 사례들을 공유하고 있다.

심혈관질환 예방효과

고혈당은 심혈관질환의 주요 위험인자이자 치료타깃이다. 하지만 십여년 전까지만  해도 혈당조절을 통한 대혈관합병증 예방에 대한 학계의 합의 또는 결론을 도출하는 것이 어려웠다. 혈당강하제의 혈당강하 효과는 담보돼 있었지만, 혈당이라는 지표(marker)의 개선이 심혈관사건(심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망)이라는 궁극적인 임상결과(clinical outcomes)의 개선으로 이어지는 지에 대해서는 의문의 여지가 있었기 때문이다.

혈당강하제의 전화위복

혈당강하제 치료가 심혈관질환 예방을 담보한다는 공식이 성립하기까지는 많은 우여곡절을 겪어야 했다. 집중 혈당조절의 임상혜택을 입증한 UKPDS 연구를 통해 2형당뇨병 환자의 대혈관합병증 위험감소 가능성이 제시됐지만, ACCORD 연구 등을 거치면서 적극 혈당조절을 통한 심혈관질환 예방의 도전은 위기를 맞았다. 심지어 티아졸리딘디온계(TZD) 로시글리타존 파동으로 인해 심혈관질환 위험감소에 기여해야 할 혈당강하제가 심혈관 안전성을 검증받아야 하는 위기에까지 몰린 적도 있다.

하지만 SGLT-2억제제 엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구를 시작으로 혈당강하제의 심혈관 임상혜택이 정설로 인정받기에 이른다. 이후 혈당강하제의 심혈관 임상혜택을 입증한 CVOT들은 CANVAS(카나글리플로진), DECLARE-TIMI 58(다파글리플로진), LEADER(리라글루타이드), SUSTAIN-6(세마글루타이드), REWIND(둘라글루타이드) 등이다.

계열특성

ADA는 가이드라인의 약물치료 섹션에서 각 계열약제의 특성을 ‘표’로 만들어 제시하고 있다.  표에는 심혈관질환(ASCVD)은 물론 심부전(HF)·신장질환(CKD)에 대한 각 계열의 혜택 여부와 강도가 언급돼 있다. 올해 가이드라인에서도 약제를 선택할때 고려해야 할 사항들을 일목요연하게 정리했다.

메트포르민(MET)·설폰요소제(SU)·티아졸리딘디온계(TZD)·DPP-4억제제(DPP-4i)·SGLT-2억제제(SGLT-2i), GLP-1수용체작용제(GLP-1RA), 인슐린 등 각 계열 혈당강하제의 특성을 업데이트해 귀중한 정보를 제공하고 있다.

ASCVD·HF·CKD

특히 2023년 가이드라인에서도 혈당강하제의 대혈관합병증 및 미세혈관합병증(혈관합병증) 관련 약제특성이 업데이트됐다. 주요심혈관사건(MACE)·심부전·만성신장질환과 관련한 약제특성 부문이 개정된 것이다. ASCVD, 즉 대혈관합병증 예방효과도 다시 업데이트됐다.

ADA는 가이드라인에 보고돼 왔던 CVOT에 근거해 각 계열약제의 심혈관질환 임상혜택 여부를 확인해주고 있다. 먼저 MACE와 관련해 ‘혜택(benefits)’이 있다고 평가받은 계열은 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제였다. 이 외에 메트포르민과 티아졸리딘디온계(피오글리타존)는 ‘잠재적 혜택(potential benefits)’이 있는 약제로 이름을 올렸다. 한편 이 외의 계열들, 즉 DPP-4억제제·티아졸리딘디온계·인슐린 모두가 ‘중립(neutral)’의 점수를 받은 것도 주목되는 대목이다.

신규 계열의 혈당강하제들이 심부전과 신장질환 임상혜택의 여부를 보고하면서, 두 질환 또한 약물치료 선택의 기준으로 제시되고 있다. 심부전과 관련해서는 SGLT-2억제제(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진)가 유일하게 ‘혜택’이 있다는 평가를 받았다. 이외에 티아졸리딘디온계를 제외한 나머지 계열약제들은 모두 ‘중립’으로 분류됐다. 엠파글리플로진은 EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 연구를 통해 박출량 보존 심부전(HFpEF)과 박출량 감소 심부전(HFrEF) 모두에서 우수한 개선혜택을 보이며 심부전 치료영역을 개척하고 있다. 다파글리플로진도 DELIVER 연구에서 HFrEF 뿐만 아니라 좌심실박출률 경도감소 심부전(HFmrEF), HFpEF에서도 SGLT-2억제제가 유효한 치료전략이라는 점을 뒷받침했다.

당뇨병성 신장질환의 진행을 줄여주는 것으로 검증된 약제로는 SGLT-2억제제(카나글리플로진, 엠파글리플로진, 다파글리플로진)와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드)가 호명됐다. 나머지 계열들은 모두 신장질환 이환과 관련해 중립적인 영향을 미친다는 설명이다.

GLP-1RA & SGLT-2i

ADA는 2023년 가이드라인에서도 GLP-1수용체작용제와 SGLT-2억제제의 심혈관질환 임상혜택을 인정하며, 심혈관질환 병력자 또는 고위험군에게 두 계열의 혈당강하제를 우선 적용하도록 권고했다.

더 나아가 두 계열 약물의 심부전과 신장질환 관련 임상혜택에 대한 CVOT를 근거로 심혈관질환에서 심부전·신장질환 영역으로까지 치료를 확대해 적용할 수 있도록 안내한 것이 특징이다.

일례로 ADA는 “ASCVD 또는 신장질환 병력의 2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다. 또 “박출량 감소 심부전(HFrEF) 병력의 2형당뇨병 환자에게 SGLT-2억제제의 사용을 권고한다”는 내용도 있었다.