ASCVD·당뇨병·CKD 동반 이상지질혈증 환자의 맞춤치료 전략은?

이상지질혈증 환자의 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방을 위해 보다 안전하고 강력한 지질치료 전략에 대한 요구가 증대되고 있다. 더불어 이러한 요건을 충족시킬 수 있는 선택으로 스타틴에 비스타틴계 에제티미브를 더하는 병용·복합제 전략에 관심이 집중되고 있다. 특히 이상지질혈증에 동반돼 심혈관질환 위험을 배가시키는 위험인자들이 늘어나면서, 이상지질혈증 관리에도 종합형 또는 맞춤형 치료 패러다임의 시대가 도래하고 있다. 이러한 이상지질혈증 치료 패러다임 변화의 상황에서, 맞춤형 이상지질혈증 치료전략으로서 스타틴+에제티미브 병용전략의 임상근거를 공유하는 자리가 마련돼 학계로부터 관심을 끌었다. 중앙의대 조준환 교수(중앙대광명병원 순환기내과)는 지난 4월 5·6일 양일간 부산서 개최된 한국지질·동맥경화학회 춘계학술대회(SoLA 2024)에서 ‘이상지질혈증 환자의 맞춤치료 전략’에 대해 강연했다. 성균관의대 김덕경 교수(삼성창원병원 순환기내과)가 좌장을 맡아 진행된 강연에서 조 교수는 ASCVD·당뇨병·만성신장질환(CKD) 등을 동반한 고위험·초고위험군 이상지질혈증 환자의 맞춤형 치료전략으로 스타틴+에제티미브 병용·복합제 요법을 소개했다.

성균관의대 김덕경 교수(삼성창원병원 순환기내과)가 좌장을 맡아 진행된 SoLA 2024 심포지엄에서 '이상지질혈증 맞춤치료: 스타틴+에제티미브 병용·복합제 전략'에 대한 강연과 Q&A가 이어졌다.

Lower is better

조준환 교수는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 2차예방에 있어 이상지질혈증 관리의 중요성을 언급, 이를 위해서는 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 최대한 낮게 관리해야 한다는 ‘Lower is better’ 접근법이 최선의 선택이라고 강조했다.

이에 근거해 최근의 국내외 이상지질혈증 가이드라인에서는 LDL-C 조절 목표치를 더 낮게 권고하고 있다.

조 교수는 임상에서 이상지질혈증 치료시 ‘Lower is better’ 전략을 구현하는데 아토르바스타틴 40·80mg이나 로수바스타틴 20·40mg으로 대변되는 고강도 스타틴이 대표적으로 사용된다고 언급했다.

한편으로는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴이 일련의 임상연구를 통해 심혈관질환 예방효과를 검증받았다는 점을 강조했다.

하지만 스타틴 단독요법만으로는 LDL-C 목표치 도달에 한계가 있다는 점, 그리고 고용량으로 갈수록 증가하는 스타틴의 부작용 위험을 간과해서는 안된다는 점도 지적했다.

안전성 → 순응도

여러 연구를 통해 스타틴 고용량을 사용할수록 근육, 간, 신규 당뇨병 발생(NODM) 부작용 등 안전성 문제가 부각되고 있다는 설명이다. 문제는 용량에 비례하는 부작용 위험증가가 복약 순응도와 직결된다는 점이다.

조 교수의 설명에 따르면, 약물치료시 부작용 위험이 올라가면 순응도는 떨어질 수밖에 없다. 특히 낮은 순응도는 약물치료의 지속성을 저해하는 만큼, 높은 LDL-C로의 회귀는 물론 궁극적으로는 사망위험 증가로까지 여파가 미칠 수 있다.

때문에 심혈관질환 고위험·초고위험군에서 복약 순응도의 제고는 1·2차예방 여부를 결정하는 중요한 요인이다.

스타틴 + 에제티미브

스타틴 치료시에 유발되는 불내성(intolerance)과 안전성·순응도 제고를 위한 방편으로 에제티미브와 같은 비스타틴계 지질강하제의 병용이 고려되는 것도 이 때문이다.

조 교수는 스타틴 단독 대비 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 유효성·안전성·내약성을 잘 보여준 대표적 사례로 국내에서 진행된 RACING 연구를 꼽았다.

RACING 연구는 국내 26개 의료기관에서 LDL-C 70mg/dL 미만에 도달하기 위해 고강도 스타틴을 복용해야 하는 ASCVD 환자 3780명을 대상으로 진행됐다.

전체 환자군은 중강도 스타틴 + 에제티미브 병용요법군 또는 고강도 스타틴 단독군에 무작위 배정됐으며, 1차종료점으로 심혈관질환에 의한 사망·주요심혈관사건(MACE), 비치명적 뇌졸중 등의 복합빈도를 평가했다.

중앙의대 조준환 교수가 지난 4월 5~6일 개최된 한국지질·동맥경화학회 춘계학술대회(SoLA 2024)에서 '이상지질혈증 환자의 맞춤치료 전략'을 주제로 강연했다.

RACING

치료·관찰 결과, 유효성은 용량을 줄인 스타틴에 에제티미브를 병용한 그룹과 고강도 스타틴군에서 유의한 차이 없이 비열등성이 입증됐다.

한편 LDL-C 70mg/dL 미만 달성률은 스타틴 + 에제티미브 병용군에서 유의하게 높았다. 순응도 측면을 보면, 불내성으로 치료를 중단하거나 용량을 줄인 비율은 병용군 4.8% 대 고강도 스타틴군 8.2%로 병용군의 내약성이 더 우수한 것으로 집계됐다.

조 교수는 RACING 연구를 인용, “스타틴의 용량을 줄여 에제티미브와 병용한 결과, 대등한 유효성에 부작용 위험은 줄이고 순응도는 제고할 수 있었다”며 ASCVD 환자에서 중강도 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 선택에 무게를 실었다.

당뇨병

조 교수는 당뇨병 환자에서 이상지질혈증 치료의 중요성 또한 언급했다. 당뇨병과 이상지질혈증의 동반이환율은 상당히 높은 것으로 보고돼 왔다.

특히 두 만성질환을 동반하고 있는 환자들의 심혈관질환 이환 및 사망위험이 훨씬 더 높다는 지적이다. 때문에 국내외 가이드라인에서는 당뇨병 환자에게 적극적으로 LDL-C를 조절하도록 장려하고 있다.

한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 당뇨병과 관련해 유병기간이 10년 이상이거나 심혈관질환 위험인자를 동반한 경우 LDL-C를 70mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했다.

여기에 3개 이상의 심혈관질환 위험인자나 알부민뇨, 만성콩팥병(추정 사구체여과율 60 mL/min/1.73㎡ 미만), 망막병증, 신경병증, 좌심실비대 등 표적장기손상을 동반한 당뇨병 환자에게는 55mg/dL 미만조절을 선택적으로 고려하도록 했다.

하지만 당뇨병 환자에서 LDL-C 조절이 제대로 이뤄지지 않고 있다는 것이 조 교수의 설명이다. 특히 심혈관질환 초고위험군과 같이 위험도가 높은 환자들에서 LDL-C 목표치 도달률이 높지 않은 것이 문제다.

동반이환 병태생리

조 교수는 이상지질혈증을 동반한 당뇨병 환자의 특징으로 △크기가 작고 단단한 입자로 구성된 small-dense LDL의 증가 △중성지방(TG) 증가 △HDL콜레스테롤(HDL-C) 감소 등을 열거했다. 당뇨병에 동반되는 이상지질혈증이 복합형 또는 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증일 가능성이 높다는 것이다.

병태생리를 자세히 보면, 복부비만 → 인슐린저항성 → 중성지방 증가 → small-dense LDL 증가 → 죽상동맥경화증 → 심혈관질환으로 이어지는 악순환의 연결고리다.

특히 같은 LDL-C 수치라도 성상이 작고 단단한 입자인 small-dense LDL로 많이 채워질수록 죽상동맥경화증 및 이로 인한 심혈관질환 위험이 더 높아진다는데 문제의 심각성이 있다.

당뇨병 환자에서 이상지질혈증 치료: 스타틴+에제티미브

조 교수는 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자에게 적용할 수 있는 안전하고 강력한 지질치료 전략으로 스타틴과 에제티미브의 병용요법에 무게를 실었다. 두 약제의 병용 또는 복합제 요법이 당뇨병 환자에서 우수한 지질개선 혜택을 보였다는 것이 이유다.

일례로 스타틴 + 에제티미브 병용은 당뇨병 환자에서 스타틴 증량과 비교해 LDL-C와 중성지방을 유의하게 더 개선한 것으로 보고됐다(Cardiovasc Diabetol 2010).

당뇨병 환자 대상의 또 다른 연구에서도 스타틴+에제티미브 병용전략은 스타틴 증량과 비교해 LDL-C, small-dense LDL, 중성지방 모두를 유의하게 더 감소시켰다(Lipids Health Dis 2013).

특히 IMPROVE-IT 연구에 대한 하위분석 결과, 스타틴 + 에제티미브 병용 또는 복합제 전략이 당뇨병 환자에서 스타틴 단독 대비 주요심혈관사건(MACE) 위험을 15% 유의하게 줄인 것으로 나타났다.

더불어 병용요법은 단독 대비 75세 이상 고령환자군의 MACE 발생 위험을 당뇨병 유무와 관계없이 유의하게 감소시켰다(Circulation 2018).

CKD

이어 조 교수는 만성 콩팥병(CKD) 환자에서 이상지질혈증 치료전략에 대해서도 언급했다. CKD 자체가 심혈관질환의 위험인자인 동시에 이상지질혈증과 함께 심혈관질환 위험을 배가시킨다는 설명이다.

이에 따라 2019년 유럽심장학회·동맥경화학회(ESC·EAS)에서 발표한 이상지질혈증 가이드라인에서는 중등도 CKD 환자에게 LDL-C를 70mg/dL 미만, 그리고 기저치 대비 50% 이상 강하시키도록 권고했다. 중증 CKD 환자에게는 55mg/dL 미만과 50% 이상의 LDL-C 조절이 요구된다.

조 교수는 IMPROVE-IT 연구를 인용하면서 CKD 환자의 이상지질혈증 치료전략으로 스타틴 + 에제티미브 병용요법을 권장했다.

IMPROVE-IT 연구의 하위분석 결과를 보면, 스타틴 + 에제티미브 병용전략은 CKD 환자에서도 스타틴 단독 대비 LDL-C·HDL-C·중성지방은 물론 MACE 상대위험도까지 유의하게 개선했다(J Am Soc Nephrol 2017).

또한 SHARP 연구에서는 스타틴+에제티미브 병용을 통해 CKD 환자의 죽상동맥경화성 사건 위험을 17%, 비출혈성 뇌졸중 위험은 25%까지 줄일 수 있었다(Lancet 2011).

ASCVD

조 교수는 또한 ASCVD 환자를 대상으로 스타틴 + 에제티미브 병용의 혜택을 검증한 대표적인 임상연구를 소개했다.

한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 관상동맥질환을 초고위험군으로 분류하고 LDL-C를 55mg/dL 미만으로, 그리고 기저치 대비 50% 이상 조절하도록 권고했다.

2019년 유럽심장학회·동맥경화학회(ESC·EAS) 이상지질혈증 가이드라인에서 ASCVD 병력의 초고위험군에 대해 기저치 대비 50% 수준의 LDL-C 감소와 함께 55mg/dL 미만조절을 장려했다.

PRECISE-IVUS 연구에서는 스타틴과 에제티미브의 병용치료가 스타틴 단독과 비교해 관상동맥의 죽상경화반(plaque)을 유의하게 감소시키며 죽상동맥경화증 퇴행효과를 확인했다(JACC 2015).

IMPROVE-IT 연구에서는 스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL-C를 평균 53mg/dL까지 낮추며 24%의 추가감소 혜택을 보였고, 결과적으로 MACE 상대위험도가 6.4% 유의하게 감소했다(NEJM 2015).

또한 EWTOPIA 연구에서는 에제티미브 요법은 식이요법군 대비 75세 이상 고령환자의 심혈관사건 위험을 34% 유의하게 감소시킨 것으로 집계됐다(Circulation 2019).

리토바젯 & 크레젯

조준환 교수는 스타틴 + 에제티미브 병용 또는 복합제 요법의 임상근거에 이어 대표적인 복합제를 소개하며 강연을 마무리했다. 주인공은 리토바젯정과 크레젯정으로, 식약처 허가를 거쳐 국내에 출시됐다.

리토바젯정(에제티미브/아토르바스타틴)은 10/10mg, 10/20mg, 10/40mg 용법으로 처방이 가능하다. 크레젯정(에제티미브/로수바스타틴)은 10/2.5mg, 10/5mg, 10/10mg, 10/20mg 용법이 처방허가를 받았다.

조 교수는 리토바젯과 관련해 “에제티미브/아토르바스타틴 10/10mg 용법만으로도 LDL-C를 기저치 대비 50% 이상 감소시킬 수 있어 고강도 스타틴에 필적한다”며 “LDL-C 외에도 ApoB, 중성지방, HDL-C 등 여타 지질인자를 종합적으로 공략할 수 있는 것이 특징”이라고 설명했다.

크레젯에 대해서는 “에제티미브/로수바스타틴 10/5mg의 저용량으로도 LDL-C를 기저치 대비 50% 이상 낮출 수 있다”며 “부작용 위험은 줄이고 LDL-C와 중성지방 등 지질조절 효과는 업그레이드시킨 복합제”라고 언급했다.