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피오글리타존, SGLT-2i의 이상적인 파트너

기사승인 [135호] 2024.04.26  15:13:07

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- 다양한 기전 공략으로 심혈관부터 NASH/NAFLD 혜택까지

가톨릭의대 손장원 교수(내분비내과)가 지난 13일 개최된 서울국제내분비학술대회(SICEM)에서 ‘Reappraisal of TZD to control diabetes: pioglitazone’을 주제로 강연했다.

지난 4월 11~13일 개최된 서울국제내분비학술대회(SICEM)에서 전세계 내분비 전문가들이 모여 최신지견을 공유하는 시간이 마련됐다. 이 가운데 가톨릭의대 손장원 교수(내분비내과)는 산업학술세션에서 ‘Reappraisal of TZD to control diabetes: pioglitazone’을 주제로 강연, 청중들로부터 큰 호응을 얻었다. 이번 강연에서 손 교수는 2형당뇨병의 다양한 병태생리 가운데 인슐린저항성에 주목했다. 그는 인슐린민감도를 높여 비만에 의해 유발된 인슐린저항성을 개선하는 것이 중요하다고 강조했다. 한편 티아졸리딘디온계(TZD)는 PPAR-γ작용제로 혈당항상성, 지질대사에 관여해 인슐린민감도를 개선시킨다. 손 교수는 TZD 계열의 대표약제인 피오글리타존의 임상혜택을 강조하는 동시에 TZD와 병용해 시너지를 낼 수 있는 치료전략에 대해 설명했다.

비만과 인슐린저항성

당뇨병 환자의 절반이상이 비만을 동반한다는 것에서도 알 수 있듯, 당뇨병과 비만은 밀접한 관계를 갖고 있다. 병태생리를 보면 비만으로 인해 인슐린저항성과 베타세포기능저하가 유발되고, 베타세포는 인슐린을 과도하게 분비해 이를 보상하려고 한다.

하지만 이는 베타세포기능부전으로 이어지게 되고, 결국 인슐린을 충분하게 분비하지 못하게 되면서 당뇨병이 발생한다. 

때문에 당뇨병 치료에서 인슐린저항성을 개선하는 것이 핵심과제로 등장한다.

심혈관 혜택

손 교수는 피오글리타존의 심혈관혜택을 검증한 대표사례로 PROactive 연구(Lancet 2005)를 소개했다.

대혈관질환 위험이 있는 2형당뇨병 환자를 대상으로 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행한 결과, 피오글리타존군에서 모든 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(HR 0.84, P=0.027).

PROactive 하위분석에서는 뇌졸중 병력이 있는 2형당뇨병 환자의 재발위험이 47% 감소했다(0.53, P=0.009). 또 다른 하위분석에서도 심근경색증 경험이 있는 환자의 재발위험이 28% 낮았다(0.72, P=0.045).

손 교수는 또한 PERISCOPE 연구(JAMA 2008)를 인용, 피오글리타존이 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 진행을 지연시켰음을 시사한 사례도 소개했다. 

연구에서는 관상동맥질환을 동반한 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 설폰요소제 계열인 글리메피리드의 효과를 비교했다.

죽종용적비율(PAV)의 변화를 관찰한 결과, 피오글리타존군에서 0.16% 감소한 반면 글리메피리드군에서는 0.73% 증가했다(P=0.002).

손 교수는 피오글리타존의 뇌졸중 혜택을 증명한 IRIS 연구(NEJM 2016)도 언급했다.

IRIS 연구는 최근 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 경험환자를 대상으로 피오글리타존의 뇌졸중 또는 심근경색증 혜택을 조사했다. 분석결과, 피오글리타존군은 위약군 대비 뇌졸중 또는 심근경색증 위험을 34% 낮췄다(0.76, P=0.007).

NASH & NAFLD

강연에서는 피오글리타존의 비알코올성지방간염(NASH), 비알코올성지방간질환(NAFLD)과 관련된 혜택에 대해서도 다뤄졌다.

피오글리타존 치료를 받은 NASH 동반 당뇨병전단계 또는 2형당뇨병 환자에서 대사·조직학적 반응을 비교한 결과(Clin Gastroenterol Hepatol, 2018)가 소개된 것이다. 1차종료점은 섬유화(fibrosis) 악화 없이 NAFLD 활성점수가 2점 이상 감소한 경우로 설정했다.

분석결과, 피오글리타존 치료를 받은 당뇨병전단계 및 2형당뇨병 환자군에서 40% 이상의 환자들이 1차종료점을 충족시켰다(P<0.05).

또 NASH 관해에 도달한 환자비율은 당뇨병전단계 환자군에서 26%, 2형당뇨병 환자군에서 44%였다(P<0.05). 아울러 피오글리타존 치료를 받은 당뇨병전단계 및 2형당뇨병 환자들은 절반 가까이가 지방증(steatosis) 개선을 보였다.

특히 피오글리타존 치료를 받은 2형당뇨병 환자군은 위약군 대비 염증, 확장(ballooning) 등 지표에서 개선된 비율이 뚜렷하게 나타났다(P<0.05).

손 교수는 NAFLD를 동반한 2형당뇨병 환자에서 피오글리타존과 DPP-4억제제(에보글립틴)의 임상혜택을 비교한 연구(Diabetes Obes Metab, 2022)도 소개했다.

두 약제군에서 간지방 함유량 변화를 관찰한 결과, 피오글리타존군에서 6.02±1.04% 감소했으나 에보글립틴군은 1.69±0.98% 감소에 그쳤다(P=0.0047).

SGLT-2i & 피오글리타존, 상호보완 작용

피오글리타존이 인슐린민감성을 향상시켜 혈당을 조절하는 기전이라면, SGLT-2억제제(SGLT-2i)는 당 재흡수를 억제해 소변으로 배출되는 포도당을 증가시켜 혈당조절을 유도한다. 이러한 SGLT-2i의 작용기전으로 피오글리타존에 의한 체액저류와 관련된 문제가 상쇄된다.

이에 손 교수는 당뇨병 환자에서 SGLT-2i와 피오글리타존 병용이 유효성·안전성을 상호보완하기 때문에 이상적인 치료옵션이 될 수 있다고 강조했다.

이를 검증한 연구(Diabetes Obes Metab, 2014)에서는 2형당뇨병 환자를 대상으로 위약군과 3제요법군(피오글리타존+메트포르민+SGLT-2i)의 A1C 변화를 관찰했다.

분석결과, A1C가 위약군에서 0.11%, 3제요법군에서는 0.72% 감소했다(P<0.001). 아울러 A1C가 7% 미만에 도달한 환자는 위약군에서 7.7%, 3제요법군에서 30%까지 관찰됐다. 또 체중이 5% 이상 감소한 환자비율은 3제요법군에서 18.8%, 2제요법군에서는 5.5%였다.

한편 손 교수는 피오글리타존과 SGLT-2i의 상호보완 효과가 메타분석(Endocrinol Diabetes Metab, 2018)에서도 확인했다고 부연했다. 메타분석에서는 4개의 RCT를 대상으로 피오글리타존 단독요법과 피오글리타존+SGLT-2i 병용요법을 비교·분석했다.

분석결과 피오글리타존+SGLT-2i 병용군에서 저혈당증 위험증가 없이 혈당조절, 체중감소, 혈압감소에 영향을 미친 것으로 나타났다.

부작용 팩트체크

이어 손 교수는 TZD와 관련된 부작용에 대해서 언급했다. 먼저 TZD 사용 시 나타나는 체중증가와 관련해서는 “TZD 뿐만 아니라 다른 당뇨병치료제에서도 나타나기 때문에 TZD만의 부작용이라고 보기는 어렵다”고 말했다.

TZD는 혈장 유리지방산을 감소시키고, 이로 인해 근육과 간에서 지방이 빠져나와 인슐린민감도가 향상되는 기전을 갖고 있다.

손 교수는 이러한 기전에 의해 TZD 투여 시 내장지방은 감소하고, 피하지방은 증가하는 것으로 예측할 수 있다고 설명했다.

손 교수는 PROactive 연구를 인용, TZD 치료를 받는 2형당뇨병 환자에서 보고된 골절은 주로 폐경 후 여성에서 발생했고, 폐경 전 여성과 남성에서는 흔하게 나타나지 않았다고 밝혔다.

따라서 골다공증이 있는 폐경 후 여성이나 골절병력이 있는 경우와 같은 골절위험이 큰 환자에서는 주의해서 처방해야 한다고 제언했다.

아울러 최근 개정된 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 피오글리타존의 방광암 관련 문구가 삭제됐다는 점이 강조됐다.

손장원 교수는 강연을 정리하며 “당뇨병의 병태생리가 다양한 만큼 다각적으로 접근하는 전략이 필요하다”며 인슐린저항성 개선기전 약제의 중요성을 재차 강조했다.

또 “이런 측면에서 피오글리타존과 포도당 재흡수 억제기전의 SGLT-2i 조합이 상호보완에 더해 시너지까지 낼 수 있어 유용한 치료옵션이 될 것”이라고 기대감을 표했다.

정연주 기자 yjjeong@mostonline.co.kr

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