페노피브레이트 2형당뇨병·CKD 동반환자서 신장혜택 보고

국내 2형당뇨병 유병률이 지속적으로 증가하고 있는 가운데 만성신장질환(CKD) 동반이환율 역시 함께 늘어나고 있다. 대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet in Korea 2022에 따르면, 국내 30세 이상 성인에서 2형당뇨병 유병률은 2018년 13.8%에서 지속적으로 증가해 2020년에는 16.7%에 달했다. 대한당뇨병학회 당뇨병신증연구회가 발표한 DKD Fact Sheet 2023에서는 30세 이상 당뇨병 환자의 신장질환 유병률이 25.4%, 알부민뇨 이환율이 22.0%, 사구체여과율(GFR)＜60mL/min/1.73㎡ 비율은 6.7%로 나타났다. 적극적인 신장관리의 필요성을 시사하는 통계자료다. 이런 임상적 상황에서 최근 발표된 FIELD 사후분석 연구(Diabetes Research and Clinical Practice. 2024)에서는 CKD를 동반한 2형당뇨병 환자에서 페노피브레이트의 위약 대비 추정 사구체여과율(eGFR) 감소 지연효과가 6년 시점까지 유지된 것으로 나타났다. 사후분석 연구팀은 “페노피브레이트는 널리 알려져 있고, 비용이 저렴하며 내약성이 좋다. 게다가 1차의료기관에서 처방이 가능한 약물이다”며 페노피브레이트에 초점을 맞춘 이유를 설명했다.

FIELD

FIELD 연구(Lancet. 2005)는 스타틴을 복용하지 않은 50~75세의 2형당뇨병 환자 9795명을 대상으로 페노피브레이트와 위약 간 관상동맥사건(관상동맥심질환 사망 또는 비치명적 심근경색증) 발생률을 우선 평가했다.

그 결과 관상동맥사건에서 유의한 혜택은 보이지 못했다(HR 0.89, 95% CI 0.75-1.05, P=0.16). 하지만 알부민뇨 진행 지연, 망막병증 레이저 치료 감소 등의 혜택을 보고한 바 있다.

이번 사후분석 연구를 발표한 호주 베이커 심장 및 당뇨병 연구소 Alicia J. Jenkins 박사팀은 “FIELD 연구에서 페노피브레이트는 eGFR의 감소와 알부민뇨 진행을 14% 지연시켰고, 알부민뇨를 18% 개선시켰다(P=0.0009).

사전에 계획된 하위분석 연구에서 8주간 워시아웃(washout)을 시행한 결과, 연구종료 시점에서 페노피브레이트의 eGFR에 대한 긍정적인 효과가 확인됐다”며 페노피브레이트의 신장 관련 혜택을 강조했다.

이와 함께 연구에서는 eGFR에 대한 페노피브레이트의 혜택은 중성지방 강화와 연관성을 보였고, 전통적인 위험인자들, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 계열 약물 및 스타틴 사용과는 독립적으로 나타났다고 덧붙였다.

사후분석

하지만 FIELD 연구에서 신장 아웃컴은 1차종료점이 아니었고, 페노피브레이트의 크레아티닌 청소율 감소, eGFR 손실, 알부민뇨 진행 지연효과가 보고된 ACCORD-Lipid 연구(N Engl J Med. 2010), 페노피브레이트의 미세알부민뇨 진행 감소효과가 나타난 DAIS 연구(Am J Kidney Dis. 2005) 모두 신장 아웃컴을 1차종료점으로 평가하지 않았다고 지적했다.

이에 이번 FIELD 사후분석 연구에서는 eGFR의 변화를 주요하게 관찰했다. 사후분석 연구에서는 2형당뇨병과 stage 3 이상의 CKD(eGFR＜60mL/min/1.73㎡, CKD-Epi-2021)를 동반하고 있는 환자들을 대상으로 했다. FIELD 연구 참가자 중 364명이 stage 3의 CKD를 동반하고 있었다.

환자들의 신장기능은 혈청 크레아티닌 111.0(13.2)μmol/L, eGFR 54.1(4.7)mL/min/1.73㎡, UACR은 3.7(5.5)mg/mmol였고, 미세 알부민뇨(UACR≥3.5(여성) or ≥2.5(남성)mg/mmol)는 30%, 거대 알부민뇨(UACR＞35(여성) or ＞25(남성)mg/mmol)는 15.7%의 이환율을 보였다.

또 80.8%의 환자는 고혈압으로 진단받았고, 82%는 항고혈압제를 복용하고 있었다(RAAS 계열 약물 복용률 57%). SGLT-2억제제와 피네레논은 사용하지 못했다.

연구에서 201명(55%)이 페노피브레이트군과 위약군에 배정됐고, 105명(29%)이 스타틴 치료를 시작했다(페노피브레이트군 43명, 위약군 62명).

평가결과 페노피브레이트군은 위약군 대비 eGFR에 유의한 혜택을 보였다. 4개월 시점부터 연구 종료시점(중앙값 4.7년)까지 eGFR 변화를 평가한 결과 페노피브레이트군은 -0.78(SE 0.191)mL/min/1.73㎡의 변화를 보였고 위약군은 -2.15(SE 0.214)mL/min/1.73㎡의 변화를 보여 위약군이 페노피브레이트군보다 1.37(0.81-1.93)mL/min/1.73㎡ 더 감소한 것으로 나타났다(P＜0.0001).

연구팀은 eGFR에 대한 페노피브레이트의 혜택은 지질 프로파일의 수치 및 변화와 연관성이 없었고, 스타틴 사용과도 유의한 연관성은 보고되지 않았다(P＞0.05)고 덧붙였다.

Long-term Effect

연구에서는 이번 FIELD 사후분석 연구에서 신장에 대한 페노피브레이트의 대사기억(metabolic memory) 효과에 대해서도 언급했다.

FIELD 사후분석 연구에서는 stage 3의 CKD를 베이스라인에서 이환하고 있었던 301명(3.6%)을 연구종료 후 7년 시점 추적관찰한 결과 말기신장질환으로 진행한 비율이 24% 감소했고, 신장 원인 사망 위험은 30% 감소한 것으로 나타났다.

이와 관련해 연구에서는 이번 분석의 경우 포함된 환자수가 많지 않아 통계적 유의성은 달성하지 못했지만, 다음의 분석에는 환자수가 늘어날 것이라는 전망도 제시했다.

임상적 의미

연구팀은 이번 FIELD 사후분석 연구는 2형당뇨병 및 stage 3 CKD 동반 환자의 신장기능에 대한 페노피브레이트의 혜택을 뒷받침해주고 있다고 강조하는 한편 차후 당뇨병 환자를 대상으로 CKD 종료점을 1차로 설정한 대규모 리얼월드 및 메타분석 연구가 필요하다고 제언했다.

그런 한편 호주 국립보건의학연구위원회(NHMRC)가 2형당뇨병 및 stage 2 CKD 동반 환자 1000명을 대상으로 페노피브레이트의 효과를 평가하는 임상시험을 2024년부터 시작한다는 계획을 소개하며 향후 임상시험 결과에 따라 2형당뇨병과 CKD를 동반한 성인 환자에서 페노피브레이트의 사용 승인도 가능할 수 있다는 기대를 밝혔다.