ACEI+이뇨제 심혈관혜택·혈압강하에 우수한 조합

대한고혈압학회 춘계학술대회가 5월 17~18일 양일간 대전컨벤션센터에서 개최됐다. 18일 런천심포지엄에서는 경희의대 우종신 교수(경희대병원 심장내과)가 ‘Life-saving Benefits of Perindopril in High-risk Patients with Hypertension’, 가톨릭의대 김대원 교수(대전성모병원 심장내과)가 ‘Adding Life-saving Benefits to BP Control in Hypertensive Patients with Indapamide’ 주제로 강연했다. 한편 심포지엄의 좌장은 서울의대 이해영 교수(서울대병원 순환기내과)가 맡아 진행됐다. 이번 강연에서는 대표적인 항고혈압제로서 다방면의 풍부한 임상근거를 쌓아온 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 계열의 페린도프릴에 이어 이 계열과 우수한 조합으로 주목받는 티아지드-유사 이뇨제 인다파미드의 기전특성 및 임상근거가 소개됐다.

경희의대 우종신 교수

페린도프릴

우종신 교수는 먼저 “심혈관질환 및 심혈관 원인 사망을 예방하기 위해 관련 위험인자를 관리하는 것이 중요하다”고 강조하며 “주요 위험인자 가운데 고혈압이 차지하는 비중이 가장 크다”고 지적했다.

한편 고혈압은 다양한 기전으로 발생하는 복잡한 병태생리의 질환으로, 레닌-안지오텐신-알도스테론시스템(RAAS) 활성으로 인해 심혈관계 및 신장계에 문제가 발생하는 것이 병인론 측면에서 큰 부분을 차지한다.

이 때 사용하는 약제가 바로 ACEI와 안지오텐신수용체차단제(ARB)다. ACEI는 ACE를 차단하고 추가적으로 브라디키닌 분해를 억제시켜 혈관확장 효과까지 함께 유도한다.

이와 관련해 우 교수는 ACEI와 ARB를 비교한 사례들을 소개했다. 먼저 메타분석(Circulation 2017)에서는 ACEI군이 위약군 대비 심근경색증, 심혈관 원인 사망, 모든 원인에 의한 사망을 감소시킨 반면 ARB는 그렇지 못한 결과에 이르렀다.

국내에서 진행된 관찰 코호트연구(PLoS One 2023)에서는 급성 심근경색증을 동반한 고혈압 환자에서 ACEI와 ARB를 비교했다.

그 결과 ACEI군은 ARB 대비 모든 원인에 의한 사망, 심장 원인 사망, 심근경색증 발생위험을 유의하게 감소시켰다. 하위그룹 분석에서도 일관된 결과가 나와, ACEI가 심혈관 혜택 측면에서 ARB보다 우월하다는 것을 입증했다.

이에 우 교수는 가이드라인에서 고혈압과 관상동맥질환(CAD)·박출률감소심부전(HFrEF)·급성관상동맥증후군(ACS)이 동반된 경우 ACEI를 사용할 것을 권고하고 있다는 점을 부연했다. 그는 이와 관련해 페린도프릴의 효과를 검증한 사례로 EUROPA 연구를 소개했다.

CAD 환자를 대상으로 페린도프릴과 위약을 비교한 결과, 페린도프릴군은 5년 동안 혈압이 안정적으로 유지됐다.

또한 페린도프릴군에서 심혈관 사망, 심근경색증, 심정지 상대위험도가 20% 낮았다(P=0.0003). 혈관재형성술을 받은 환자 대상의 하위분석에서도 페린도프릴군은 심혈관 사망, 심근경색증, 심정지 상대위험도가 위약군 대비 17% 유의하게 낮았다(P=0.035).

이어 2형당뇨병 환자를 대상으로 페린도프릴+인다파미드 병용요법을 분석한 ADVANCE 연구도 소개됐다. 평균 4.3년 관찰결과, 페린도프릴+인다파미드군의 혈압이 145/81mmHg에서 136/73mmHg로 감소했고, 감소된 혈압은 장기간 안정적으로 유지됐다.

아울러 페린도프릴+인다파미드군에서 위약군 대비 모든 원인에 의한 사망 상대위험도가 14%(P=0.025), 심혈관 사망 위험도가 18%(P=0.027) 낮았다.

ADVANCE 연구 종료 후 약 6년간 진행한 ADVANCE-ON 연구에서는 페린도프릴+인다파미드군의 사망위험 감소혜택이 10년까지 유지된 것으로 나타났다.

우 교수는 이러한 임상혜택에 대해 페린도프릴은 지질친화성(lipophilic)이 높아 죽상경화반 퇴행을 야기하는데 우수하다는 점, 그리고 브라디키닌/안지오텐신 선택성 비율이 높아서 치료 후 브라디키닌이 정상수치로 회복된다는 점이 근거가 될 수 있다고 설명했다.

우 교수는 강연을 마치며 “페린도프릴은 여러 임상연구를 통해 CAD·심부전·당뇨병 환자에서 심혈관 혜택을 입증했다”며 “이에 더해 24시간 혈압조절 효과가 우수하며 장기간 안정적으로 유지된다는 장점까지 있다”고 강조했다.

가톨릭의대 김대원 교수

인다파미드

한편 고혈압의 다양한 발생기전을 공략하는 것과 더 낮은 목표혈압이 요구되는 상황에서 가이드라인은 2제/3제 병용요법을 권고하는 것으로 변화해 왔다.

최근에는 처음부터 적극적으로 복합제 또는 병용요법을 시작해, 혈압조절에 더해 추가적인 임상혜택까지 노리자는 것이 가이드라인의 공통된 기조다.

이번 심포지엄에서 두번째 연자로 나선 김대원 교수는 이런 측면에서 티아지드 계열 이뇨제가 주목을 받고 있다며, 최근 대부분의 가이드라인에서 티아지드 뿐만 아니라 티아지드-유사 이뇨제를 우선적으로 사용할 것을 권고한다고 강조했다.

이어 그는 티아지드계 이뇨제와 티아지드-유사 이뇨제의 약동학적인 차이를 언급하며 “티아지드-유사 이뇨제인 인다파미드는 대사지표에서 중성(neutral) 성격을 띤다는 특징이 있는데, 특히 당·지질·신장기능 지표에서 중성으로 나타난다는 것이 안전성 측면에서 큰 장점”이라고 부연했다.

한편 인다파미드는 원위세뇨관에 작용해 소변으로 나트륨 배출을 증가시키고, 나트륨 재흡수는 감소시키는 기전으로 혈압을 떨어뜨린다.

특히 인다파미드의 methylindoline 구조에 의한 혈관이완 작용으로, 부가적인 항고혈압 효과가 나타난다는 것은 다른 티아지드 계열 약제와 차별화되는 점이다.

김 교수는 인다파미드와 하이드로클로로티아지드(HCTZ) 이뇨제의 수축기혈압(SBP) 강하효과를 비교한 메타분석(Hypertension 2015)을 인용, 인다파미드군은 HCTZ군 대비 평균 SBP가 5.1mmHg 더 낮았다(P=0.004)고 밝혔다.

또 다른 연구(Curr Med Res Opin 2007)에서는 ACEI/베타차단제/칼슘채널차단제(CCB)/ARB 각각에 인다파미드를 추가했을 때, 모든 조합군에서 기저시점 대비 30mmHg 이상의 혈압강하 효과가 나타났다(all P＜0.0001).

김 교수는 고령의 환자에서 인다파미드의 효과를 검증한 HYVET 연구의 하위분석 결과를 인용, 결과적으로 페린도프릴+인다파미드군에서 주간활동혈압이 126mmHg, 야간활동혈압이 115mmHg, 24시간활동혈압이 123mmHg로 감소해, 목표혈압까지 낮췄다고 설명했다. 또 모든 원인에 의한 사망·뇌졸중 사망·심부전·심혈관사건 위험이 유의하게 감소했다.

이어서 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 병력이 있는 환자에서 페린도프릴±인다파미드와 위약을 비교한 무작위·대조군 연구(PROGRESS)도 소개됐다.

페린도프릴±인다파미드군은 위약군 대비 혈압이 9.0/4.0mmHg 낮았다. 또 뇌졸중 발생 위험이 위약군 대비 28% 낮았다(P＜0.0001).

김 교수는 강연을 끝마치며 “인다파미드는 HYVET, PROGRESS, ADVANCE 연구의 총 2만여명의 환자에서 심혈관 혜택을 입증했고, 다른 항고혈압제와 조합했을 때 추가적인 혈압강하를 기대할 수 있는 약제”라고 정리했다.