페노피브레이트, 당뇨병성 망막병증 혜택 시사에서 입증단계로

이상지질혈증 치료제 페노피브레이트가 당뇨병성 망막병증의 진행을 억제·지연시킨다는 무작위·대조군 임상연구(RCT) 결과가 나왔다. 피브린산유도체 계열로 불리는 페노피브레이트는 과거 서양인 대상의 RCT 결과, 복합형 이상지질혈증 환자에서 중성지방 조절효과는 물론 중성지방(TG)이 높고 HDL콜레스테롤(HDL-C)은 낮은 이상지질혈증 하위그룹에서 심혈관질환 위험감소 혜택이 관찰된 바 있다. 특히 한국인 복합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 ECLIPSE-REAL 연구에서는 페노피브레이트 병용군의 심혈관질환 상대위험도가 스타틴 단독군 대비 유의하게 낮은 것으로 보고되기도 했다. 이에 더해 지난 6월 미국 올란도에서 열린 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2024)에서는 LENS 연구 최종결과가 처음 공개됐다. 연구에서는 페노피브레이트 치료를 통해 당뇨병의 미세혈관합병증 중 하나인 망막병증의 진행을 늦출 수 있는 것은 물론 치료받아야 할 위험도 감소하는 것으로 보고됐다. 해당 연구의 최종결과는 ADA 2024 발표와 동시에 NEJM Evidence 온라인판에도 게재됐다.

당뇨병성 망막병증

LENS 연구는 당뇨병성 망막병증 진행지연을 목적으로 페노피브레이트 제제의 효과를 확인하기 위해 진행된 최초의 대규모 무작위·대조군 임상연구(RCT)라는 점에서 의미가 있다.

당뇨병성 망막병증은 당뇨병 환자에서 발생하는 미세혈관합병증 가운데 하나로, 고혈당 상태가 오래 지속되는 경우 망막혈관의 구조적인 변화가 일어나 시력저하에서 심하면 손실(vision loss)까지 초래할 수 있다.

비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)은 특별한 증상은 없으나 미세동맥류가 관찰된다. NPDR이 진행되면 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR) 단계가 된다. 

PDR에서는 망막혈관 손상으로 인해 혈액공급이 부족해지면서 신생혈관이 생기는데, 이 경우 혈관은 쉽게 파열돼 출혈과 망막박리가 발생할 수 있다.

진행된 당뇨병성 망막병증 치료법으로는 망막 레이저(retinal laser), 유리체내 주사(intravitreal injection), 유리체 절제술(vitrectomy) 등이 있다.

다만 이와 같은 치료법은 높은 비용의 전문기술을 요하는 동시에 의인성 위험이 발생할 수 있고 때로는 효과적이지 못할 수도 있다는 것이 연구팀의 설명이다.

이러한 측면에서 초기부터 페노피브레이트를 사용해 진행을 지연시키고, 이를 통해 레이저나 수술 등의 치료를 피할 수 있을 것이라는 가설을 입증하기 위해 LENS 연구가 등장했다.

페노피브레이트

한편 페노피브레이트 제제는 고중성지방혈증 치료제이지만, 과거 연구에서 당뇨병성 망막병증 위험감소 혜택을 내비친 바 있다. 

FIELD와 ACCORD 임상연구에서 당뇨병성 망막병증 진행위험을 낮출 수 있다는 가능성이 시사된 것이다.

특히 이러한 가능성은 심혈관질환 혜택을 검증키 위한 RCT에서 부수적으로 파생된 결과였다.

이에 영국 옥스포드대학의 David Preiss 교수팀은 영국국립보건연구원(NIHR) 후원 하에 페노피브레이트가 안구질환에 미치는 영향을 파악할 목적으로 특별히 디자인된 LENS 연구를 진행했다.

Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland

연구에서는 스코틀랜드의 국가당뇨병안구검진(diabetic eye screening, DES) 프로그램을 통해 증상이 경미해 의뢰가 필요하지 않은(nonreferable) 당뇨병성 망막병증 또는 황반병증 성인환자를 모집했다.

총 1151명이 등록됐고, 이들은 매일 또는 (신장기능이 손상된 경우) 격일로 페노피브레이트 145mg이나 위약을 투여받도록 무작위 배정됐다.

1차종료점은 의뢰가 필요한(referable) 당뇨병성 망막병증 또는 황반병증으로 진행되거나, 망막병증 또는 황반병증 치료(유리체내 주사, 망막 레이저, 유리체 절제술)가 처음 적용되기까지 걸리는 시간을 평가했다.

망막병증·황반병증 진행↓ 치료비율↓

치료관찰 결과, 페노피브레이트군의 1차종료점 발생위험이 위약군 대비 27% 낮았다(HR 0.73, 95% CI 0.58-0.91).

4년(중앙값) 동안 추적관찰한 결과, 페노피브레이트군 22.7%(131명) 대 위약군 29.2%(168명)에서 의뢰가 필요한 당뇨병성 망막병증 또는 황반병증으로 진행되거나 이에 대한 치료가 필요했다.

개별 종료점의 경우 당뇨병성 망막병증 또는 황반병증이 진행된 비율은 페노피브레이트군에서 32.1%(185명) 대 위약군 40.2%(231명)로, 페노피브레이트군의 상대위험도가 26% 유의하게 낮았다(HR 0.74, 95% CI 0.61-0.90).

이와 같은 결과는 1·2형당뇨병 환자와 신장기능이 정상이거나 손상된 환자에서도 일관되게 나타났다.

치료가 의뢰된 비율은 페노피브레이트군 18.6%, 위약군 25.9%로 페노피브레이트 군의 위험도가 34% 낮았다(HR 0.66, 95% CI 0.52~0.85).

아울러 황반부종은 페노피브레이트군에서 3.8%(22명) 대 위약군에서 7.5%(43명) 발생해, 페노피브레이트군의 상대위험도가 50%나 낮았다(HR 0.50, 95% CI 0.30-0.84).

시각기능, 삶의 질, 시력 등은 두 군 간 차이가 없었다. 연구팀은 환자들이 대체로 경증 망막병증이었고, 시력이 잘 유지됐기 때문에 시각기능·삶의 질·시력에 충분한 영향을 미치지 못했던 것으로 해석했다.

안전성 평가에서는 페노피브레이트군과 위약군의 주요심혈관사건 발생률에 차이가 없었다. 

신장과 관련된 지표에서는 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)에서도 두 군 간 눈에 띄는 차이가 관찰되지 않았다. 추정사구체여과율(eGFR)은 페노피브레이트군에서 7.9ml/min/1.73㎡ 낮았다.

또한 치명적 또는 비치명적 중대한 이상반응은 두 군에서 유사하게 발생한 것으로 보고됐다. 총콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤은 두 군에서 절대적인 차이는 작았다.

단 중성지방은 위약군 대비 페노피브레이트군에서 18.7mg/dl 낮아, 두 군 간 차이는 13.7%로 나타났다.

FIELD·ACCORD

페노피브레이트의 당뇨병성 망박병증 치료효과를 시사했던 연구로는 FIELD, ACCORD가 대표적이다.

FIELD 연구는 2형당뇨병 환자를 대상으로 페노피브레이트와 위약의 관상동맥사건 발생률을 평가했으나, 관상동맥사건에서 유의한 혜택을 보이지 못했다.

하지만 망막 레이저 치료를 받은 환자 비율은 페노피브레이트군에서 3.4%(164명)였던 반면 위약군은 4.9%(238명)로, 페노피브레이트군의 상대위험도가 31% 낮았다.

ACCORD Eye 하위연구에서는 ETDRS(초기 당뇨병성 망막병증 검사) 망막병증 진행 3단계, 망막 레이저 또는 유리체 절제술의 복합빈도가 페노피브레이트군 6.5%(52명) 대 위약군(787명) 10.2%(80명)로, 페노피브레이트군의 상대위험도가 40% 감소한 것으로 관찰됐다.

지금까지의 근거를 종합했을때, 페노피브레이트의 효과를 입증한 사례가 쌓이며 당뇨병성 망막병증 치료에 새로운 전환점을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.