SGLT-2i/DPP-4i 복합제 혈당·심혈관·신장·체중 등 폭넓은 혜택 입증

울산의대 이우제 교수

지난달 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스 호텔에서 다파리나 런칭 심포지엄이 개최됐다. 다파리나정(다파글리플로진/리나글립틴 10/5mg)은 SGLT-2억제제(SGLT-2i)와 DPP-4억제제(DPP-4i) 고정용량복합제로 지난달 출시돼 화제를 모았다. 이번 심포지엄에서는 당뇨병 치료의 최신동향을 바탕으로 다파글리플로진/리나글립틴 조합의 장점을 살펴보고, 다파리나정 3상임상을 소개하는 자리가 마련됐다. 심포지엄에서는 울산의대 이우제 교수(서울아산병원 내분비내과)가 좌장을 맡았고, 차의과대학 김경수 교수(분당차병원 내분비내과)가 ‘Which Combination is Optimal Choice?’, 을지의대 홍준화 교수(대전을지대병원 내분비내과)가 ‘Dapa/Lina Combination Therapy: Which Holistic Evidence do We have in Korean T2D Patients?’를 주제로 강연했다. 이우제 교수는 강연에 앞서 “다파리나정이 탄생하게 된 배경에는 다른 SGLT-2i/DPP-4i 복합제와 차별성을 만들고자 하는 논의로부터 시작됐다. 이번 임상연구의 연구책임자(PI)로서 동계열 여러 약제 가운데 다파글리플로진과 리나글립틴 조합이 입증한 근거를 바탕으로 국내 당뇨병 환자들에게 우수한 치료옵션을 제공하는데 기여할 수 있어 뜻깊게 생각한다”고 밝혔다.

Which Combination is Optimal Choice?

차의과대학 김경수 교수

이어 첫번째 강연에서 김경수 교수는 “당뇨병 치료에서 조기 병용요법으로 다양한 병태생리적 결함을 동시에 개선해, 혈당목표에 빠르게 도달하고 이를 지속할 수 있다”며 조기 병용요법의 중요성을 강조했다.

이런 측면에서 다양한 약제가 필요한 동시에 약제 개수를 줄이는 것, 즉 복합제가 중요한 전략 중 하나가 될 수 있다고 부연했다.

그동안 당뇨병의 병인으로 8가지가 주목받아 왔지만 최근에는 12가지로 늘어나면서 다방면을 공략할 수 있는 조합이 요구되고 있다.

이에 김 교수는 다파리나정을 “뚜렷한 강점이 있는 SGLT-2i, 약점이 없는 DPP-4i의 병용을 통해 유효성과 안전성을 상호보완하는 최적의 조합”이라며 SGLT-2i와 DPP-4i의 임상혜택을 확인한 연구들을 소개했다.

SGLT-2i 계열 중 다파글리플로진은 심혈관, 신장, 심부전 아웃컴에 대한 연구에서 효과와 안전성을 입증해 왔다.

메트포르민 단독요법과 메트포르민+다파글리플로진 병용요법을 비교한 연구(Lancet 2010)에서 병용군은 단독군보다 당화혈색소(A1C) 감소효과가 컸다.

특히 다파글리플로진은 DECALRE-TIMI 58, DAPA-HF, DAPA-CKD 등 대규모 CVOT(cardiovascular outcomes trials)를 통해 심혈관 혜택에 대한 근거를 축적해 왔다.

DECALRE-TIMI 58에서 다파글리플로진군은 위약군 대비 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환 사망률이 17% 감소했다(HR 0.83, P=0.005).

DAPA-HF에서도 다파글리플로진군은 위약군 대비 심혈관 사망 또는 심부전 악화의 상대위험도가 26% 낮았다(HR 0.74, P＜0.001).

아울러 신장 안전성을 확인한 DAPA-CKD에서는 다파글리플로진군에서 위약군 대비 신장 아웃컴 상대위험도가 39% 감소했다(HR 0.61, P＜0.001).

다파글리플로진은 메타분석(Obesity 2018)에서 체중감소 효과를 확인하기도 했다. 다파글리플로진군은 위약군보다 체중이 1.79kg(95% CI -2.02 to -1.55) 낮았으며, 특히 비아시아인보다 아시아인에서 다파글리플로진군의 체중감소 효과가 컸다(-1.92kg, 95% CI -2.04 to -1.08).

이어 김 교수는 DPP-4i 계열에서 리나글립틴이 가장 많은 데이터를 갖고 있다는 것을 강점으로 꼽으며, 대표적인 사례로 CAMELINA, CAROLINA 연구를 소개했다.

CAROLINA는 초기 당뇨병 환자 6000여명을 리나글립틴군과 설폰요소제 계열인 글리메피리드군으로 무작위 배정해 6.3년 동안 관찰한 대규모 CVOT다.

결과적으로, 리나글립틴군은 글리메피리드군과 비교에서 심혈관 안전성에 대해 비열등성을 입증했다(HR 0.98, 95% CI 0.84-1.14). 또한 저혈당 위험에서도 안전한 것으로 확인됐다.

CAMELINA 연구에서는 심혈관질환 병력이 있거나, 만성신장질환(CKD) 동반 환자를 대상으로 리나글립틴의 효과를 분석했다.

만성신장질환 3·4기 환자가 62.9%였고, 알부민뇨증이 있는 환자가 80%였다. 분석결과, 리나글립틴군은 위약군 대비 신장 아웃컴의 비열등성을 입증했다(HR 1.04, 95% CI 0.89-1.22).

Dapa/Lina Combination Therapy: Which Holistic Evidence do We have in Korean T2DPatients?

을지의대 홍준화 교수

이어진 두번째 강연에서 홍준화 교수는 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인을 인용, 당뇨병 치료에 조기 병용요법을 권고하고 있고 약제선택 시 혈당·체중조절 그리고 동반된 합병증을 고려하도록 언급했다고 설명했다.

홍 교수는 “최근 가이드라인 기조를 반영하기 위해서는 당뇨병의 다양한 병태생리에 접근할 수 있는 맞춤형 치료가 필요하다”며 “폭넓은 임상혜택과 함께 용량조절 없이 안전하게 사용할 수 있는 다파리나정이 유용한 전략이 될 수 있다”고 강조했다.

한편 SGLT-2i는 신장혜택에 대한 근거를 차곡차곡 쌓아오고 있다. 홍 교수는 SGLT-2i가 임상혜택을 계속 확장하고 있다는 점에서 앞으로 위상이 더 올라갈 것이라고 평가했다.

또한 DPP-4i에 대해서는 가장 안전하게 쓸 수 있고, 동계열에서 리나글립틴이 다른 약제에 비해 안전하며, 신장 기능이 떨어진 환자에서도 용량조절 필요가 없다는 점을 강조했다.

이어 홍 교수는 AJU-51(다파리나정 3상임상) 연구를 소개했다. AJU-51 연구에서는 메트포르민 + 리나글립틴 병용군(대조군)과 메트포르민 + 다파리나정 병용군(다파리나군)의 유효성과 안전성을 비교·평가했다.

2021년 5월 ~ 2023년 6월 국내 30개 기관에서 메트포르민 + 리나글립틴 병용으로 혈당조절이 안되는 2형당뇨병 환자 235명을 대상으로 진행했다.

1차유효성 평가를 위해서는 당화혈색소(A1C) 변화를, 2차유효성 평가항목으로는 목표혈당에 도달한 환자비율과 공복혈당 변화 등을 분석했다.

분석결과, 24주째에 당화혈색소는 대조군 대비 다파리나군이 0.88% 낮아, 다파리나군에서 더 강력한 혈당강하 효과가 나타났다(95% CI -1.07 to -0.68).

24주 시점에서 당화혈색소 7.0% 이하에 도달한 환자비율은 다파리나군에서 약 45%였던 반면, 대조군에서는 18%에 그친 것으로 나타났다(P＜0.0001).

공복혈당 변화는 12주 시점에서 다파리나군이 대조군보다 30.38mg/dL(95% CI -36.70 to -24.06) 낮았고, 이는 24주까지 유지됐다. 인슐린저항성을 나타내는 HOMA-IR, QUICKI 지표도 대조군 대비 다파리나군에서 통계적으로 유의하게 개선됐다.

다파리나군은 중성지방, HDL콜레스테롤(HDL-C) 수치도 의미 있게 개선된 것으로 나타났다. 

이에 대해 홍 교수는 “다른 SGLT-2i 연구에서는 HDL-C 개선효과가 나타나지 않았다. HDL-C 증가가 당뇨병 환자의 특성이라고 보긴 하지만, 이런 장점들이 더해진다면 다파리나정의 추가적인 심혈관 혜택도 기대할 수 있다”고 설명했다.

아울러 다파리나군의 체중은 기저시점 대비 2.40±0.21kg(P＜0.0001) 감소했고, 허리둘레는 1.38±0.47cm(P=0.0004) 줄었다.

한편 약물관련 이상반응은 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다. 홍 교수는 강연의 말미에서 “다파리나정은 혈당·심혈관·신장·체중 등 다양한 혜택과 안전성을 확인했기 때문에 당뇨병 환자 치료에 큰 도움이 될 것”이라고 정리했다.