“내일의 ASCVD 막기 위해 오늘의 부작용 감내, 더 이상 필요치 않아”

을지의대 홍준화 교수

이상지질혈증 치료의 목적은 LDL-C나 중성지방과 같은 지질인자의 조절을 통해 궁극적인 심혈관질환의 이환 및 사망을 막는데 있다. 여기에는 1·2차예방이 모두 포함되는데, 이상지질혈증 치료에서 간과할 수 없는 것이 바로 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 1차예방이다. 심혈관질환이 이환되기 전부터, 더 이른 시기에 치료를 시작해 생애 첫 ASCVD의 발생위험을 줄여보자는 것이다. 그런데 1차예방의 경우 심혈관질환 위험도가 높은 것으로 파악된 후에 치료를 시작하면, 이미 죽상동맥경화증이 진행되고 있을 가능성이 높기 때문에 가속도가 붙은 ASCVD의 이환을 막기가 어렵다는 것이 중론이다. 을지의대 내분비내과의 홍준화 교수는 이와 관련해 “현단계에서 조기치료의 시점을 명확히 적시하기 어렵다”고 문제를 지적했다. 조기치료의 명확한 시점을 규명한 연구도 부족한 실정이다. 현재로서는 진단 전부터 시작된 높은 LDL-C의 누적으로 인해 다른 심혈관질환 위험인자의 동반이환이 예상되는 저·중위험도 시점에서부터 치료를 빨리 시작하는 것이 ASCVD 1차예방에 좀 더 도움이 되지 않겠냐는 수준에서 경험적 합의가 형성돼 있다.

Q. 이상지질혈증 약물치료의 해법은?

환자의 임상특성에 따라 용량 또는 강도를 조절하는 맞춤치료가 최선이라 생각된다. 먼저 환자들이 다양하고 방대한 의학지식을 여과없이 수용하다 보니, 부작용 위험에 굉장히 민감하다는 것을 경계해야 한다.

고·초고위험군이라면 환자를 설득해 고강도 치료를 적용해야겠지만, 저·중위험군에게 심혈관질환 예방을 위해 부작용 위험을 감내해야 한다고 말하기가 어려운 상황이다.

여기에 스타틴 자체가 용량 또는 약제별로 유효성과 안전성에 차이를 보인다. 이는 스타틴 제제의 선택과 용량조절을 통해 유효성과 안전성을 달리할 수 있다는 의미이기도 하다.

때문에 심혈관질환 저위험군으로 LDL-C만 높은 환자라면, 적정한 효과를 담보한 상태에서 부작용 위험은 크지 않은 저용량 제제로 시작해 장기간 투여하는 것이 1차예방에 좀 더 도움이 될 것으로 사료된다. 당뇨병 위험으로부터 자유로운 피타바스타틴 등이 대안이 될 수도 있을 것이다.

Q. 스타틴+에제티미브 병용의 조기적용은 가능할지?

이론적으로는 저용량 스타틴과 에제티미브와 같은 비스타틴계의 조기 병용치료를 충분히 고려해볼 수 있다. 부작용 위험을 고려해 스타틴 용량을 낮추는 것이 첫번째 스텝이다.

이 경우 LDL-C 강하효과가 충분할지에 대한 의문이 있을 수 있는데, 이를 보완하기 위해 안전한 비스타틴계인 에제티미브를 병용하는 것이다. 다만 저·중위험군을 대상으로 병용혜택을 검증한 연구들이 아직은 부족한 실정이다.

Q. 고·초고위험군에서 약물치료 해법은?

과거에는 스텐트를 삽입한 관상동맥질환 환자들에서 죽상경화반(plaque)의 퇴행 또는 스텐트 후 재협착 예방 등에 스타틴이 탁월한 효과를 보인다는 점에 근거해 고강도 스타틴 치료를 권고하는 쪽이 우세했다.

초고위험군의 경우 재발을 막는 것이 급선무이기 때문에 고용량에 따른 부작용 위험을 감내하고서라도 고강도 스타틴으로 LDL-C를 강력하게 낮춰야 한다는 개념이 지배적이었다.

이러한 패러다임을 바꿔보고자 도전장을 내민 것이 바로 RACING 연구다. 한국인 ASCVD 환자를 대상으로 중강도 스타틴+에제티미브 병용과 고강도 스타틴 단독군의 주요심혈관사건(MACE) 위험도를 평가했다. 유효성은 고강도 스타틴 대비 병용군의 비열등성이 입증됐다.

그런데 불내약성으로 치료를 중단하거나 용량을 줄인 비율은 병용군에서 더 적었다. 두 가지 전략 모두 초고위험군에서 LDL-C 목표치를 달성하는데 효과적이지만, 중강도 스타틴에 에제티미브를 병용하는 것이 좀 더 안전하다는 의미다.

이에 따라 고·초고위험군에서 부작용 위험을 감내하면서까지 스타틴 단독의 용량을 끌어올릴 필요가 없어졌다. 즉 내일의 ASCVD를 막기 위해 오늘의 근육통은 감내해야 한다는 설득의 필요성이 무의미해진 것이다.

결과적으로 고강도 스타틴 보다는 스타틴의 강도를 낮추면서 에제티미브를 더하는 방식으로 패러다임이 변하고 있다.

Q. 피타바스타틴+에제티미브의 이점은?

피타바스타틴 이점의 핵심은 다른 스타틴과 비교해 당뇨병 발생위험이 낮다는 것이다.

일련의 임상연구를 통해 신규당뇨병발생(NODM) 관련 안전성이 일관되게 입증됐고, 제품 라벨에도 관련 내용이 등재됐다. 환자들도 이를 잘 알고 있다.

때문에 피타바스타틴 처방이 가능한데도 불구하고, 앞으로의 ASCVD 위험을 줄이기 위해 부작용 위험을 감내하면서 보다 강력한 스타틴을 계속 쓰자고 고집하기가 어려운 상황이 됐다.

따라서 저·중위험군과 같이 LDL-C를 큰 폭으로 낮추지 않아도 되는 반면 당뇨병과 같은 부작용 위험이 우려되는 환자들에게 피타바스타틴 단독치료를 권고할 수 있을 것이다.

한편 피타바스타틴 단독으로 LDL-C 목표치 달성이 힘들겠다는 판단이 서면, 에제티미브를 더하는 병용전략을 고려해볼 수도 있다.

유효성 측면에서 스타틴 증량보다는 에제티미브 병용이 더 큰 부가혜택을 제공하는 것으로 보고돼 있다. 에제티미브는 스타틴 대비 안전성이 입증돼 있고, 비용 면에서도 매우 저렴한 것이 장점이다.

특히 LDL-C 외에도 중성지방이나 Apo B48과 같은 다른 지질인자에도 긍정적 영향을 미쳐 당뇨병 환자에게 유용하게 쓸 수 있는 장점이 있다.

Q. LDL-C를 안전하게 잘 조절했는데도 심혈관질환 위험이 잔존하는 이유는?

이를 잔여 심혈관 위험이라 칭한다. 이상지질혈증, 즉 LDL-C를 잘 조절했다 해도 당뇨병·비만·고혈압 등 다른 위험인자가 동반돼 있다면 심혈관질환 위험에 완벽하게 대처했다고 보기 힘들다.

이상지질혈증 자체에서는 LDL-C 외에도 중성지방과 HDL콜레스테롤(HDL-C) 등이 잔여 심혈관 위험의 원인으로 지적되고 있다.

특히 중성지방은 그 자체만으로 심혈관질환의 위험인자로 역할하지만, HDL-C 감소 및 small-dense LDL 증가와도 연관돼 있다는데 문제의 심각성이 있다.

Q. 중성지방 조절에는 어떤 약제를 선택하는지?

중성지방의 조절에는 생활습관교정이 선행돼야 한다는 점을 우선 강조하고 싶다. 여기에 일상 식생활에서 중성지방이 200~300mg/dL 수준이라면 페노피브레이트 또는 오메가-3지방산 제제를 통해 강하치료를 할 수 있다.

페노피브레이트의 경우 표준용량으로 30%가량의 중성지방 감소가 가능하다. 반면 오메가-3지방산은 4g에 달하는 네 캡슐 정도를 복용해야 같은 효과를 기대할 수 있다.

한국인 복합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 ECLIPSE-REAL 2 연구에서도 오메가-3지방산 대비 페노피브레이트의 우수한 심혈관질환 혜택이 관찰된 바 있다.

중요한 것은 중성지방이 높다 해도 1차치료는 스타틴을 통해 LDL-C를 조절해야 한다는 점이다. 이후에도 중성지방이 여전히 문제가 되면 스타틴에 더해 페노피브레이트와 같은 약제를 병용해볼 수 있다.

복합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴과 페노피브레이트를 병용하는 복합제 요법이 필요한 것도 이 때문이다.

특히 피타바스타틴+페노피브레이트 복합제 요법에 관한 허가임상에서는 TG, HDL-C, Non-HDL-C, Apo B, hs-CRP, 피브리노겐 등 개선이 관찰돼 주목받은 바 있다.