유효성∙안전성 측면에서 아시아인에 적합한 지질치료 전략 있다!

서울의대 임수 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)

지난 8월 2∙3일 양일간 동남아시아 지역 베트남에서 '리바로 심포지엄'이 개최됐다. 특별히 아시아 지역∙인종을 대상으로 한 이번 심포지엄은 '아시아인 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 1차예방'을 주제로 진행됐다. 심포지엄에서는 대표적인 이상지질혈증 치료제인 리바로정(성분명 피타바스타틴)이 지질강하 효과와 함께 당뇨병 안전성까지 입증받았고, 특히 아시아인에서 우수한 임상결과를 확보하고 있다는 점이 강조됐다. 이번 심포지엄에서는 내분비학계의 세계적 석학인 서울의대 임수 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)가 'Appropriate Consideration in Treatment of Dyslipidemia in Asian Patients' 제목으로 강연했다.

The Lower, The Better

세계보건기구(WHO) 보고에 따르면, 전세계적으로 사망원인 1위는 심혈관질환으로 알려져 있다. 

임수 교수는 "심혈관질환은 혈관내 콜레스테롤이 축적되면서 죽상경화반이 형성되는 것이 주요한 원인으로 작용한다"며 "이상지질혈증 치료의 경우 LDL콜레스테롤(LDL-C)이 더 낮을수록 심혈관질환 위험이 감소한다는 'The lower, The better' 패러다임이 자리잡았다"고 설명했다.

이처럼 가이드라인에서도 더 엄격한 LDL-C 목표치를 요구하며 강력한 지질강하 효과를 가진 스타틴 제제가 대세를 이루고 있다.

이에 2018 미국심장학회/심장협회(ACC/AHA) 가이드라인에서는 스타틴 치료를 고강도·중강도·저강도 세 가지로 분류했다.

고강도 치료는 LDL-C을 50% 이상 낮추기 위해 아토르바스타틴 40~80mg 또는 로수바스타틴 20~40mg을 사용한다. 중강도 치료는 LDL-C을 30~49% 감소시키기 위해 피타바스타틴 1~4mg, 아토르바스타틴 10~20mg, 로수바스타틴 5~10mg 등을 권고하고 있다. 저강도 치료는 LDL-C을 30% 미만까지 낮추는 것을 목표로 심바스타틴 10mg, 프라바스타틴 10~20mg, 로바스타틴 20mg, 플루바스타틴 20~40mg을 제시했다.

피타바스타틴

임 교수는 중강도 스타틴 가운데 피타바스타틴에 주목, 아시아인을 대상으로 피타바스타틴의 효과를 검증한 대규모 무작위·대조군 연구(RCT)인 REAL-CAD(Circulation 2018)를 소개했다.

REAL-CAD 연구는 1만 3000여명을 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 결과다. 1차종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 또는 불안정형 협심증의 복합빈도로 정의했다.

분석결과, 피타바스타틴 1mg군 대비 4mg군에서 1차종료점 위험도가 19% 유의하게 낮았다(P=0.01). 1차종료점에 이어 관상동맥재개통술을 포함한 2차종료점 분석에서도 피타바스타틴 1mg군보다 4mg군에서 위험도가 17% 낮았다(P=0.002).

한편 신규 당뇨병 발생(NODM), 횡문근융해증을 포함한 안전성 평가에서는 두 용량군 간에 유의한 차이가 없었다.

2018 ACC/AHA 가이드라인에서는 REAL-CAD를 근거로 피타바스타틴의 심혈관질환 예방효과에 대한 내용이 게재됐다. 아울러 피타바스타틴의 LDL-C 강하효과가 백인보다 필리핀, 일본, 베트남 등 아시아인에서 우수했다는 점도 언급됐다.

유효성∙안전성

이어 임 교수는 피타바스타틴의 유효성에 관한 또 다른 연구도 소개했다. TOHO-LIP 연구(Int J Cardiol 2020)는 피타바스타틴과 아토르바스타틴을 직접 비교(head to head)한 결과다.

최종적으로 두 스타틴은 LDL-C과 총콜레스테롤(TC) 강하효과가 비슷한 것으로 나타났다. 

반면 1차종료점인 심혈관사건 복합빈도는 피타바스타틴 2mg군에서 2.9%, 아토르바스타틴 10mg군에서 8.1%로 나타났다(HR 0.366, 95% CI 0.170-0.787). 이는 피타바스타틴의 심혈관질환 예방효과가 우수했다고 해석할 수 있다는 설명이다.

안전성 평가에서 두 스타틴은 근육통을 제외한 이상반응에서 의미 있는 차이가 없는 것으로 보고됐다. 근육통은 피타바스타틴에서 1.3%, 아토르바스타틴에서 3.9%로 유의한 차이가 관찰됐다(P=0.036).

한편 임 교수는 두 스타틴이 비슷한 LDL-C 강하효과를 갖지만 피타바스타틴이 더 좋은 임상결과(clinical outcome)를 나타내는 이유에 대해 설명했다.

먼저 염증지표인 고민감도 C-반응성단백질(hsCRP)이 아토르바스타틴군에서는 변화가 없었으나, 피타바스타틴군에서 유의하게 감소했다는 연구결과가 있다(Int J Cardiol 2020).

최근 타 스타틴과 비교해서 IL-33 억제 효과도 더 좋은 경향성을 확인하여 항염증 효과의 근거도 강화되고 있다.

또 다른 연구(Clin Ther 2006)에서는 인슐린민감도와 관련된 아디포넥틴과 관련해 타 스타틴에서는 변화가 없거나 오히려 감소시켰으나 피타바스타틴은 증가했다.

스타틴에 의한 혈당 상승 부작용

임 교수는 스타틴 처방 시 고려해야 하는 중요한 요소로 혈당 문제를 꼽았다. JUPITER 연구(NEJM 2008)에서는 로수바스타틴의 심혈관혜택을 확인했으나 당뇨병 발생위험이 증가하는 것이 확인되며 스타틴 계열의 당뇨병 위험에 대한 우려가 제기됐다.

이후 메타분석에서는 스타틴과 NODM은 사용기간·용량·인종과 관련이 있다는 것을 보고했다. 

스타틴 사용이 길어질수록 당뇨병으로 진행될 위험이 증가했고, 고강도∙고용량 스타틴 치료가 중강도 대비 NODM 위험이 높았다. 또한 스타틴과 관련된 당뇨병 발생률은 아시아인에서 더 흔한 것으로 나타났다.

이에 임 교수는 당뇨병 위험에서도 안전한 피타바스타틴 같은 중강도 스타틴을 사용할 것을 추천한다며, 이를 뒷받침하는 근거로 국내에서 진행한 KAMIR 연구(Am J Cardiol 2018)를 소개했다.

결과적으로 NODM 발생률은 피타바스타틴군에서 3.0%, 로수바스타틴군에서 10.4%, 아토르바스타틴군에서 8.4%로 피타바스타틴의 당뇨병 발생위험이 유의하게 낮았다(P=0.001).

한편 최근 발표된 REPRIEVE 연구(NEJM 2023)에서는 인간면역결핍바이러스(HIV) 환자를 대상으로 피타바스타틴의 심혈관질환 1차예방효과를 검증했다.

피타바스타틴은 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 고위험 환자에서 심혈관 혜택을 입증했고, 특히 다른 인종 대비 아시아인에서 더 좋은 결과가 나타나 주목을 받았다.

피타바스타틴+에제티미브

한편 가이드라인에서 기저치와 관계 없이 LDL-C을 50% 이상 낮출 것을 권고하는 상황에서 목표치에 도달하기 위해서는 고강도 스타틴을 사용할 수 있지만 안전성에 대한 우려도 제기되고 있다.

이에 임 교수는 "스타틴이 아시아인에 대해 나타내는 특성을 고려했을때, 안전성과 함께 지질강하효과를 보장하기 위해서는 중강도 스타틴과 에제티미브 병용요법이 좋은 전략이 될 수 있다고"강조하며 대표적인 사례를 소개했다.

한국인을 대상으로 진행된 연구에서는 피타바스타틴 단독과 피타바스타틴+에제티미브 병용요법을 비교했다. 결과적으로 단독요법으로 달성하지 못했던 LDL-C 50% 이상 감소 목표를 피타바스타틴+에제티미브 병용으로 가능할 수 있다고 확인했다.

급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 진행한 HIJ-PROPER 연구(Eur Heart J 2017)에서도 피타바스타틴+에제티미브 병용군에서 LDL-C 50% 이상 강하효과가 확인됐다.

임 교수는 최종적으로 "베트남에서 피타바스타틴 처방이 많지 않은 것으로 알고 있다”며 “강력한 지질강하 효과와 함께 아시아인에서 당뇨병 안전성을 입증한 피타바스타틴이 베트남을 비롯한 아시아인 환자에서도 좋은 치료전략이 될 수 있을 것"이라며 강연을 정리했다.