당뇨병 환자의 혈압치료

“당뇨병 환자에서 혈압치료는 더 빠르고(the earlier), 더 강할수록(the lower), 장기적으로 심혈관사건 위험감소 혜택을 유지할 수 있다(legacy effects).” 당뇨병 환자의 혈압치료에 있어, 이 세 가지 명제(the earlier, the lower, legacy effects)를 세상에 처음 공표한 랜드마크 연구가 있다. ADVANCE와 ADVANCE-ON 연구가 그 주인공으로, 2000년대 초반에 ADVANCE가 시작돼 2014년 ADVANCE-ON 결과가 발표된 이후로 지금까지 20년의 세월이 흘렀다. ADVANCE 연구 중 혈압조절 부문에서는 당뇨병 환자의 기저 혈압수치에 관계없이 조기에 적극적으로 혈압조절에 임한 결과, 혈압강하에 따른 심혈관사건 및 사망위험 감소의 혜택을 확인할 수 있었다. 더 나아가 ADVANCE 대상환자들을 확대관찰한 ADVANCE-ON 연구에서는 조기에 적극적으로 다스려둔 혈압이 10년에 걸쳐 장기적으로 심혈관사건 및 사망위험을 줄여준다는 결과가 도출됐다. 고려의대 박창규 교수(고대구로병원 순환기내과)는 이와 관련해 “ADVANCE 연구를 통해 당뇨병 환자에서 강력한 혈압조절에 대한 일부의 우려를 해소할 수 있었다”며 “조기·적극 혈압조절을 통해 심혈관 혜택을 장기적으로 끌고 갈 수 있었던 ADVANCE-ON 연구까지 더해지면서, 당뇨병 환자의 혈압치료에 있어 더 빠르고 더 강한 항고혈압제 투여의 타당성이 인정받았다”고 의미를 전했다. ADVANCE 연구 20주년에 즈음해 심장학계 석학인 박창규 교수로부터 연구의 의미와 임상현장에 미친 영향 등에 대해 들어봤다.

Q. 당뇨병 환자에서 혈압치료가 중요한 이유는?

당뇨병 환자에서 고혈압이 동반이환되는 경우가 많기 때문이다. 통계 상으로는 당뇨병 환자의 절반 이상이 고혈압을 동반한다. 특히 당뇨병성 신장병증에서는 고혈압 동반이환율이 90% 이상에 달한다.

문제는 당뇨병에 고혈압이 동반되면 심혈관질환 사망위험이 두 배 이상 증가한다는 점이다. 당뇨병 환자의 치료 시에 고혈압까지 염두에 두고 혈압조절에 임해야 한다는 것을 방증하는 근거다. 당뇨병 환자에서 혈당과 함께 혈압을 적극적으로 조절했을 경우 심혈관질환과 같은 대혈관합병증 위험을 더 큰 폭으로 줄일 수 있다는 보고도 있다.

Q. 당뇨병·고혈압 동반이환의 병태생리는?

당뇨병·고혈압·이상지질혈증과 같은 대사증후군 구성인자의 병태생리가 모두 인슐린저항성에 뿌리를 두고 있다. 인슐린저항성을 시발점으로 당뇨병·고혈압·이상지질혈증이 동반이환된다. 더불어 당뇨병이 진행되는 경우 혈관의 구조·기능적 악화에 따라 혈관확장기능이 저해되고 이로 인해 혈압상승, 즉 고혈압 발생위험이 높아진다.

Q. 당뇨병 환자에서 혈압치료는 어떻게 권고되고 있나?

미국이나 유럽은 130/80mmHg 미만의 강력한 조절을 권고하는 추세다. 우리나라의 경우 대한고혈압학회가 당뇨병 환자의 혈압을 140/85mmHg 미만으로 조절하도록 권고하면서도 심혈관질환 병력의 고위험군에게는 130/80mmHg 미만조절을 당부했다.

혈압조절을 위한 항고혈압제의 선택은 일반적으로 계열 약제 모두가 될 수 있지만, 당뇨병의 진행을 막는데 도움이 되는 RAS(레닌·안지오텐신계)억제제가 선호된다. 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)·안지오텐신수용체차단제(ARB) 등이 인슐린저항성 또는 단백뇨 개선에 효과적이라는 근거도 있다.

Q. ADVANCE 연구가 진행된 배경은?

ADVANCE 연구는 2000년대 초반에 시작됐다. 당시에는 UKPDS라는 연구를 통해 당뇨병 환자의 혈압조절 혜택을 일부 확인할 수 있었다. 당뇨병 환자에서 혈압을 중등도 수준으로 조절한 결과, 혈압강하에 따른 심혈관질환 위험감소 혜택이 관찰됐다. 이에 근거해 당뇨병 환자에서 혈압을 좀 더 적극적으로 조절했을 경우 심혈관질환 혜택의 정도에 변화가 있을지를 보고자 ADVANCE 연구가 진행됐다.

Q. 연구방법과 주요결과는?

ADVANCE 연구는 2×2 방식으로 혈당과 혈압조절 혜택을 치료·관찰했다. 혈압조절 연구의 경우, ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드를 통해 일반조절군(위약)에 비해 혈압을 5.6/2.2mmHg 더 낮춘 결과, 심혈관질환 원인의 사망(18%↓)과 모든 원인의 사망(14%↓) 상대위험도를 모두 유의하게 감소시킬 수 있었다.

Q. 연구결과가 임상현장에 시사하는 바는?

ADVANCE 결과가 나오기 전까지만 해도, J-Curve 현상 등으로 인해 당뇨병과 같은 심혈관질환 고위험군 환자에서 혈압을 강하게 조절하는 데 대한 우려가 존재했던 것이 사실이다. 하지만 ADVANCE 연구에서 당뇨병 환자의 기저 혈압수치에 관계없이 페린도프릴과 인다파미드 병용을 통해 혈압을 적극적으로 조절한 결과, 심혈관질환은 물론 사망위험까지 줄일 수 있었다. 이후 임상현장에서도 이 결과를 반영해 당뇨병 환자에게 혈당조절과 함께 적극적인 혈압치료가 병행되기 시작했다.

Q. ADVANCE-ON 연구도 있었는데?

ADVANCE 연구가 종료된 후에도 6년(중앙값 5.9년) 정도 관찰을 더 진행했다. ADVANCE 연구의 평균 관찰기간이 4.3년이었기 때문에, 10년에 걸친 장기적인 혜택을 파악할 수 있는 기회였다. 결과는 ADVANCE 연구의 페린도프릴 그룹에서 관찰됐던 것과 같이 심혈관 원인 사망(12%↓, P=0.04)과 전체 사망률(9%↓, P=0.03)의 감소가 계속 유의한 차이를 유지한 것으로 나타났다. 이 확대관찰 연구를 통해 항고혈압제의 조기·적극 치료에 따른 장기적인 심혈관 혜택, 즉 레거시효과(legacy effects)가 처음으로 확인됐다.

Q. 항고혈압제 선택의 영향력은 어느 정도로 보는지?

ACEI 페린도프릴은 혈관리모델링, 인슐린민감도 등에 긍정적인 영향을 미치는 동시에 신장보호효과도 탁월한 것으로 알려져 있다. 이와 같은 종합적인 심혈관보호효과가 궁극적인 임상결과(clinical outcomes)에 영향을 미쳤을 것으로 추정해볼 수 있다. 티아지드 유사 이뇨제인 인다파미드는 티아지드계에 비해 혈관확장 효과는 더 우수하고 부작용 위험은 낮아, 고혈압 진료지침에서 우선되는 이뇨제로 권고되고 있다.