PHEX 유전자 원인 인산염 결핍 골질환

X-염색체 관련 저인산혈증(XLH)은 X 염색체에 위치한 PHEX 유전자의 돌연변이로 대부분 소아 시기에 발생한다. 대한내분비학회가 발표한 ‘내분비 희귀질환 Ⅱ FACT SHEET 2022’에서는 XLH가 소아 저인산혈증 환자의 대부분을 차지한다고 적시했다. 또 골격계 변형이 환자마다 다양한 가운데 성장 지연, 구루병, 골연화증, 뼈통증, 골부착염, 골관절염, 치주염, 청각장애, 근육이상, 보행장애, 골절 등의 증상을 동반할 수 있다고 설명했다. 미국내분비학회(Endocrine Society)도 Fact Sheet를 통해 XLH의 발생 원인, 질환 특징을 설명하며 다학제적 측면의 정확한 진단과 평가, 그리고 치료의 중요성을 강조했다.

XLH Fact Sheet in Korea

대한내분비학회는 ‘내분비 희귀질환 Ⅱ FACT SHEET 2022’에서 X-염색체 관련 저인산혈증(XLH)의 병태생리를 설명하고 있다. XLH는 PHEX 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 질환으로, PHEX 유전자는 섬유아세포성장인자-23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)에 영향을 미친다. FGF-23은 신장의 인 흡수와 배출을 조절하는데, PHEX 유전자 돌연변이로 인해 FGF-23이 과잉활성돼 인의 재흡수는 감소되고 배출은 늘어나게 된다. 여기에 부갑상선 호르몬 증가, 소장의 인 흡수 감소가 저인산혈증으로 이어진다(그림 1).

한편 Fact Sheet에서는 XLH를 포함한 저인산혈증 전체에 대한 역학을 정리했다. 2002~2018년 전체 환자수는 154명으로 전체 유병률은 100만명 당 1.2건이었다. 이 중 소아 유병률은 100만명 당 3.3건, 성인 유병률은 0.7건이었고, 평균 연령은 각각 6.3세, 50.9세였다.

특히 20세 이상 성인 저인산혈증 환자에서 동반질환, 합병증, 골절 위험이 높았다. 동반질환에서는 당뇨병 위험이 4.2배, 고혈압 위험이 2.5배, 고지혈증 위험이 1.8배, 골다공증 위험이 4.3배 높은 것으로 나타났다.

합병증에서는 부갑상선기능항진증 위험이 가장 컸고 뒤를 이어 만성신부전, 치주염, 심부전 등 순으로 나타났다(2~63배↑). 또 전체 골절 위험은 2.2배, 상완 및 손목 골절 위험은 12.4배 높았고, 전체 사망 위험은 3.4배, 입원 위험은 1.8배 높았다.

XLH Fact Sheet in Endocrine Society

미국내분비학회(Endocrine Society)의 XLH Fact Sheet에 따르면, XLH는 2만명 중 1명에게 영향을 미친다. 평생 동반되는 유전성 희귀질환으로 X 염색체 변이 가족력이 주요하게 영향을 미치지만, 20~30%의 환자에서는 가족력 없이 XLH가 발생하는 것으로 알려져 있다.

증상이 환자마다 다르게 나타난다는 점도 강조했다. 전조증상으로는 뼈 통증, 인대·관절 골절, 인지하지 못하는 골절(X-ray로 확인), 만성골절, 치아 통증, 힘줄의 칼슘 등을 제시했다.

소아 XLH 환자의 경우 성장이 더디거나 매우 크게 성장하지 않을 수 있다고 강조했다. 주요 증상으로는 저신장 성장, 구루병, 뼈와 근육의 통증, 치아 문제 또는 비정상적 치아 성장, 하지 기형(휨 또는 외반슬) 등이 있다.

성인 환자의 주요 증상으로는 관절과 근육의 통증, 근육의 약화, 만성 골절, 경직인대, 비정상적 걷기 패턴, 부착부병변으로 인한 이동 장애, 청력소실 등이 대표적이다.

XLH 진단 및 치료

미국내분비학회 XLH Fact Sheet에서는 빠르고 정확한 진단이 XLH 관리의 핵심이라고 강조하며 다학제적인 측면의 맞춤치료 접근전략에 무게를 뒀다. 이를 위해 전문가를 통한 혈액 및 소변 샘플을 통한 인 수치를 포함한 생화학지표 확인, X-ray를 통한 뼈 상태 확인, 유전자 검사, 가족력 확인이 필요하다고 당부했다.

이와 함께 Fact Sheet에서는 XLH의 치료목표가 “체내의 인 수치를 높여 성장과 기능을 정상화하는 것”이라고 밝히면서 약물요법에 대한 내용도 정리했다. 치료약물로는 부로수맙(burosumab, 제품명 크리스비타)에 무게를 뒀다. 부로수맙은 FGF-23에 작용하는 단일클론항체 제제로 미국식품의약국(FDA)으로부터 6개월 이상 소아 및 성인 XLH 환자의 치료전략으로 승인받았다.

부로수맙 외 골 증상을 완화시키기 위한 대증요법으로는 인 보충제, 고용량 비타민 D 병용, 하지휨(lower limb bowing)에 대한 수술, 성장호르몬(소아 환자), 치과적 치료를 제시했고, 환자의 증상과 중증도에 따라 적용한다고 부연했다.

한편 기타 관리 전략으로는 증상 관리 및 추가적인 통증 예방을 위한 신체요법(physical therapy), 구강 통증 및 감염을 예방하기 위한 구강 위생, 연간 X-ray 촬영을 통한 뼈, 관절, 칼슘 수치 확인을 제시했다. 이와 함께 소아 환자에 대해서는 학교에서의 지원, 성인 환자에서는 유전자 상담도 고려하도록 했다.