CVD 중·저위험군에서 스타틴의 혜택은?

이상지질혈증 치료를 대표하는 스타틴은 광범위한 영역에서 심혈관질환 1차예방 전략으로 사용되고 있다. 이는 일련의 임상연구에 근거하는데, 특히 스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과는 초기치료는 물론 10년 이상의 장기적인 혜택까지 보고되고 있다. 한국지질·동맥경화학회는 지난해 발표한 이상지질혈증 진료지침에서 "심혈관질환 저위험군 또는 중등도위험군에서 수 주 또는 수 개월간 생활요법 후에도 목표치 이하로 LDL콜레스테롤이 감소하지 않으면 스타틴을 사용한다"고 권고했다. 지침에서 중등도위험군은 심혈관질환 무병력 상태에서 위험인자가 2개 이상인 경우로 정의된다. 따라서 저·중등도위험군에게 스타틴 치료를 권고한 것은 심혈관질환 1차예방 효과를 인정한 것으로 볼 수 있다.

ASCOT-LLA

스타틴 요법은 심혈관질환 2차예방에 이어 1차예방에서도 임상혜택을 검증받았다. 스타틴 초기치료를 통해 심혈관질환의 첫 발생을 막을 수 있다는 것을 보여준 사례로는 ASCOT-LLA 연구가 대표적이다. 연구는 항고혈압제 요법의 심혈관사건 혜택을 검증키 위한 ASCOT-BPLA 연구에서 기저시점의 총콜레스테롤 수치가 250mg/dL 이하인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴과 위약의 심혈관 혜택을 비교했다. 총 1만 9342명이 ASCOT-BPLA를 위해 칼슘길항제 + 이뇨제 또는 칼슘길항제 + ACE억제제군으로 배정됐으며, 이 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴 10mg 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다.

지질치료 연구는 관찰 3.3년 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 위약군에 비해 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다. 뇌졸중 역시 27% 의미 있게 감소했다. 전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다.

ASCOT-LLA-11

연구팀은 ASCOT-LLA는 종료됐지만 스타틴과 위약군 모두에게 아토르바스타틴 치료를 제안하고 ASCOT-BPLA가 종료될 때까지 관찰을 확대했다.

ASCOT-BPLA 종료시점(5년)에서 아토르바스타틴군의 1차종료점 상대위험도는 위약군에 비해 여전히 36%로 낮게 유지됐다. 더불어 ASCOT-LLA 종료시점에서 통계적으로 유의하지 않았던 사망률의 차이(13%)까지도 15% 유의한 감소로 귀결됐다. 3.3년(ASCOT-LLA)과 5.5년(ASCOT-BPLA)의 심혈관사건 관찰결과는 1·2차 종료점 거의 모두에서 큰 차이가 없었다(Eur Heart J 2008).

영국 런던왕립대학의 Peter S. Sever 교수팀은 이 같은 결과에 근거해 ASCOT-LLA에 참여했던 영국 환자(4605명)만을 대상으로 조기종료 후 8년 시점까지 총 11년간의 심혈관사건 아웃컴 변화를 관찰했다. △ASCOT-LLA 종료시점 3.3년 → △ASCOT-BPLA 종료시점 5.5년 → △최종관찰 종료시점 11년에서 아토르바스타틴군과 위약군 각각의 사망률 변화를 비교한 것이다.

바로 ASCOT-LLA-11 결과다. 우선 아토르바스타틴군의 전체 사망률 상대위험도 감소효과를 종료시점별로 보면, △8%(P=0.60) → △15%(P=0.02) →△14%(P=0.02)로 나타났다.

HOPE-3

로수바스타틴도 심혈관질환 1차예방 효과를 검증받은 바 있다. HOPE-3와 JUPITER 연구가 대표적이다. 두 연구를 통해 심혈관질환 발생 가능성이 크지 않은 저위험군 또는 중등위험군 단계에서부터 스타틴 치료를 시작해 향후의 심혈관질환 발생위험을 낮출 수 있다는 것이 보고됐다.

HOPE-3 연구는 심혈관질환 병력이 없는 중등도위험군 환자에서 지질치료제, 항고혈압제, 지질치료제·항고혈압제 치료의 심혈관사건 위험감소 효과를 평가했다. 지질치료 분석에서는 대표적 스타틴 제제 로수바스타틴 10mg 요법의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다. 21개국 228개 의료기관에서 진행된 이중맹검·무작위·위약대조 방식의 대규모 4상 임상연구로, 대상환자는 심뇌혈관질환이 없는 60세 이상 여성 또는 55세 이상 남성 1만 2705명이었다. 평균혈압 138/82mmHg, LDL콜레스테롤 128mg/dL로 심혈관질환 중등도위험군에 해당한다.

1차종료점이었던 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 복합빈도는 로수바스타틴 10mg군 3.7% 대 위약군 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.76, P=0.002). 2차종료점(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술)은 각각 4.4% 대 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소했다(hazard ratio 0.75, P＜0.001).

JUPITER 

JUPITER 연구는 LDL콜레스테롤이 크게 높지 않으나 고민감도 C반응성단백질(hsCRP) 수치가 높은 중등도위험군 환자를 대상으로 로수바스타틴의 심혈관질환 1차예방 효과를 검증했다. JUPITER 연구에는 로수바스타틴 20mg을 적용했지만 참여환자들의 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, HDL콜레스테롤, 중성지방 수치가 HOPE-3 연구 참가자들과 비슷했고 혈압 역시 비교적 정상이었다. 다만 JUPITER 연구에서는 hsCRP 수치가 평균 4.3으로 정상보다 높은 환자들이었고, HOPE-3 연구에서는 LDL콜레스테롤이 JUPITER 대비 20mg/dL 더 높았다.

JUPITER 연구에서 로수바스타틴 20mg의 1차종료점(심근경색증, 뇌졸중, 동맥재형성술, 불안정형 협심증 원인 입원, 심혈관 원인 사망) 복합빈도는 위약군 대비 44% 낮아 월등한 심혈관사건 감소혜택을 보였다(P＜0.00001). 심근경색증 발생률은 54%(P=0.0002), 뇌졸중도 48%(P=0.002) 감소시켰다. 궁극적으로 모든 원인에 의한 사망(20%↓, P=0.02)을 유의하게 줄인 것이 주목된다.