당뇨병 맞춤치료 향해 한 발 더 전진 중

미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)가 당뇨병 관리전략이 맞춤의학(precision medicine)로 한 발 더 나가고 있다는 점에 의견을 모았다. 지난해 발표한 컨센서스 보고서(Diabetes care. 2020)를 통해 일부 당뇨병 환자에서 맞춤치료 전략이 효과적이라고 설명했다. 당뇨병 관리에서 정확하게 진단하고 치료하는 것이 필요하지만, 실제 임상현장에서 맞춤치료를 위한 진단, 치료전략을 적용하기에는 아직 간극이 있다고 지적했다. 이에 컨센서스 보고서에서는 현재 맞춤 치료에 대한 현황과 앞으로의 과제를 예방, 진단, 치료 분야에 따라 정리했다.

맞춤의학의 방향

미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 당뇨병 환자들이 세계적으로 증가하고 있는 가운데 당뇨병 발생원인, 인종별 유병률 및 치료전략의 차이에 대한 근거들이 증가하고 있다는 점을 지적했다. 즉 다양한 환자에게 적용할 수 있는 진단, 치료, 아웃컴 관리, 장애위험 감소에 대한 전략이 필요하다며 맞춤의학의 필요성을 강조했다. 맞춤의학에 대해서는 질환의 징후, 증상을 평가하고, 관련 정보들을 축적해 적절한 분류에 따라 패턴을 확인하고 임상시험 및 임상경험을 통한 실질적인 지식을 통해 적합한 치료전략을 선택하는 것으로 정의했다.

현재 당뇨병 분야에서 맞춤치료 전략은 단일유전자 형태 등 일부에서 적용가능하고 효과적인 것으로 나타나고 있다. 하지만 당뇨병의 다양하고 복잡한 형태를 정확하게 진단하는 용도로 세계적으로 적용하기에는 많은 난관이 있다고 부연했다. 그럼에도 유전자, 환자의 대사적 상태 평가, 질환분류 자료의 증가, 생활습관과 환경을 평가할 수 있는 디지털 기기의 발전 등이 맞춤치료에 대한 가능성을 높여주고 있다고 강조했다.

당뇨병 맞춤의학의 과제

임상현장에서 당뇨병에 대한 이해도는 확실히 높아졌다. 당뇨병이 미세혈관 장기 합병증 위험을 높이고, 췌장의 베타세포가 충분한 인슐린을 분포하지 못하는 상태가 고혈당혈증이라는 것, 유전이나 단일 유전자의 기능부전에 의해 제1형당뇨병이 발생한다는 것 등이 대표적이다 . 문제는 당뇨병의 병태생리가 다양하다는 것이다. 세계적으로 제2형당뇨병의 비중이 높아지고 있는 가운데 베타세포 기능부전, 지방축적, 염증, 인크레인 저항성, 인슐린 신호 기능부전 등 다양한 병태생리 패스웨이가 있기 때문이다. 또 신체대사, 유전자적 다형성, 조직의 활성 및 억제에 연관된 유전자, 생활습관, 환경적 위험인자 등도 영향을 미친다.

현재의 맞춤의학 

컨센서스에서는 맞춤의학을 크게 진단, 치료 예방 부분으로 나눠서 현재 적용가능한 범위와 실제 적용하기 위한 과제들을 정리했다.

- 맞춤진단 

△제1형당뇨병
기존 유병률과 임상적 특징. 검사결과에만 의존하지 않고 다른 관련 사항들을 포함한 통합적인 진단 모델을 적용했을 때 최고의 진단결과를 얻을 수 있다. 진단에 포함시켜야할 대표적인 사항으로 최초 이슬렛 자가항체가 나타난 연령과 자가항체(ICA612, 인슐린, GAD, ZnT8)를 꼽았다. 제1형당뇨병 환자의 병인학적 하위분류 확인에 중요한 부분을 차지하고 있기 때문이다.

게다가 현재 제1형당뇨병 유전자적 위험은 알려져 있고, 제1형당뇨병 유전자 위험도 점수(T1D-GRS)의 민감도와 특이도는 80%를 넘고 있다. 단 전반적으로 제1형당뇨병 유병률이 낮은 인구층에서는 낮은 양성 예측도를 보인다. 대표적으로 50세 이후에 진단받은 환자들이 여기에 해당된다. 이에 보고서에서는 “T1D-GRS와 임상적 특징, 이슬렛 자가항체를 통합적으로 적용했을 때 더 유용하다”고 제언했다. 한편 현재 진단용도로 사용할 수 있는 면역기반 검사방법은 없다는 점을 덧붙였다.

△제2형당뇨병

제2형당뇨병 진단에서는 하위분류에 대한 접근전략을 강조했다. 특히 클러스터 분석을 기반으로 한 분류를 통해 질환 진행, 합병증 위험, 치료반응에 대한 인사이트를 확보할 수 있다고 말했다. 유전자 자료 활용에 대해서는 질환의 병인학적 측면에서 과정을 고려했을 때 도움이 될 수 있지만 제2형당뇨병 하위분류에 사용하기에는 유전자 정보가 충분하지 않다고 지적했다.

이에 제2형당뇨병 진단에 성별, 체질량지수(BMI), 당화혈색소(A1C) 등 임상적 사항을 활용한 진단이 쉽게 결과값을 얻을 수 있다는 이점과 함께 널리 사용되고 있다. 하지만 시간에 따라 결과값이 다양하게 나타난다는 잠재적 제한점에 대해서도 언급했다.

△임상적용 제한점

제1형당뇨병, 제2형당뇨병에 대한 분류 접근(clustering approach)에 대한 장애는 공복 C-펩타이드 평가가 진단 시점에 필요하다는 것이다. 하지만 공복 C-펩타이드는 임상 현장에서 정기적으로 평가할 수 없고 연구소 별 C펩타이드 분석값의 신뢰도가 차이가 난다. 또 질환의 진행과정이나 치료에 따라서 바이오마커들이 변하기 때문에 새로 진단된 환자에서는 적용할 수 있지만, 이전에 진단받은 환자에게는 적용하기 힘들다.

추가적으로 보고서에서는 “제2형당뇨병 환자 분류를 위해서는 지속적으로 자료를 모으고 분류하는 작업이 필요하고, 여기에는 충분한 제반시설이 필요하다”고 지적했다.

△연구와 실제의 차이

보고서에서는 병인학적 측면에 대한 제한된 평가와 불명확성을 고려했을 때 제1형당뇨병, 제2형당뇨병의 하위분류 결정과 최적의 중재전략, 치료적 접근전략 결정을 위해 추가적인 연구가 필요하다고 정리했다.

- 맞춤예방

△제1형당뇨병

제1형당뇨병에서 맞춤예방은 주로 관찰방법의 최적화에 초점이 맞춰져 있다. 환자에 대한 관찰이 조기 진단과 치료로 이어지기 때문이다. 현재 제1형당뇨병에서 대부분 예방 임상들이 효과를 보이지 못한 이유에는 제1형당뇨병의 위험 프로파일(유전자 민감성 등)을 고려하지 않은 점, 예방 제제에 대한 치료반응(면역치료 또는 식이 중재요법)을 고려하지 못한 것으로 꼽았다.

특히 소아 환자의 독특한 유전자 프로파일을 고려하지 않을 경우 제1형 당뇨병 예방을 목표로 한 중재전략은 성공하기 힘들다. 이에 보고서에서는 “제1형당뇨병에 대한 맞춤예방을 위해서는 위험도에 따른 분류와 더 나은 관찰기술이 포함돼야 한다”고 제언했다.

△제2형당뇨병

제2형당뇨병 예방은 전기 당뇨병에 초점이 맞춰져 있다. 보고서에서는 비용효과적으로 고려해 전기 당뇨병 환자의 다른 위험인자로 위험도를 분류해 관리전략을 선택하도록 했다. 관련 위험인자로는 생활습관, 사회경제적 상태, 가족력, 인종, 바이오마커 프로파일, 유전자 프로파일, 유전자 등을 제시했다.

△임상적용에의 제한점

맞춤예방은 효과적이고 적절한 기술이 있어야 하고 이에 대한 선호도와 접근전략이 맞물려야 가능하다. 또 중재전략 시행자와 환자 간 커뮤니케이션 계획에도 맞춤예방 관점이 포함돼 있어야 한다.

△연구와 실제의 차이

보고서에서는 무엇보다 당뇨병 맞춤예방 실행에 대해서는 연구가 가장 필요하다고 지적했다. 여기에는 온라인 관리가 더 효과적인 환자, 생활습관 개선 프로그램 전달하는 직원의 영향력, 그룹 중재 또는 개인 중재의 영향, 각 중재전략 세션의 빈도 결정 등이 포함된다. 이에 대해 “아직 생활습관개선 제공 또는 유지에 대한 최선의 방법은 명확하지 않다”고 부연했다.

- 맞춤치료

△제1형당뇨병

제1형당뇨병에 대해 적용할 수 있는 치료전략은 인슐린이다. 이에 장기작용 및 혈당민감성 인슐린이 개발돼 왔고 제1형당뇨병 환자의 건강과 삶의 질을 개선시켜주는 주는 것으로 나타났다. 또 연속혈당측정기기, 인슐린펌프, 폐쇄루프시스템, 인공췌장 등의 발전도 적절한 치료에 기여하고 있다.

△제2형당뇨병

제2형당뇨병은 병인, 임상적 표현형, 발생원인에 따라 다양한 양상을 보인다. 하지만 보고서에서는 아직 전통적으로 이 다양성을 파악하기 위한 치료 중재전략 임상은 없다고 말했다. 맞춤치료에 영향을 줄 수 있는 인자 중 하나로 유전자를 꼽았다. 대표적인 예로 HNF1A-MODY(MODY3), HNF4AMODY(MODY1), ABCC8-MODY (MODY12)는 설포닐우레아의 혈당강하 효과에 대한 민감성 평가에 사용할 수 있다. 유전자의 다양성(당뇨병 위험에 연관)에 더해 약물동력학(약물의 흡수, 분포, 대사, 배출), 약물의 활성화(약물역동학)도 종합적으로 평가해 병인학적 다양성을 확인할 수 있다.

단 보고서에서는 “제2형당뇨병은 수천가지의 병인학적 다양성이 엮인 복합적인 질환이다. 각각의 다양한 인자들은 당뇨병 발생 위험을 증가시키기 때문에 유전자 다형성이 제2형당뇨병에서 약물 아웃컴을 높은 수준으로 예측해준다고 확신할 수 없다”고 부연했다.

△임상적용의 장벽

이와 함께 보고서에서는 당뇨병이 서양 백인 환자에서만 기인하지 않고 동남아시아를 포함한 다양한 인종에서 위협이 되고 있다는 점을 지적하면서 백인 외 인구들은 임상시험에서 잘 포함돼 있지 않다는 점을 지적했다. 특히 치료 측면에서 약물 아웃컴의 다양성을 평가한 임상은 거의 없다고 강조했다. 이와 함께 당뇨병의 페노타입은 인종에 따라 다양하게 나타날 수 있기 때문에 인구별로 당뇨병 합병증과 약물 아웃컴이 다르게 나타날 수 있다며 인종에 따른 연구의 필요성에 무게를 뒀다.

지만 현재 정책의 범위에서 맞춤치료에 적절하게 디자인 된 임상시험을 시행하기에는 장애가 많다. 치료전략을 펑가해야할 다양한 하위그룹을 고려해야 하기 때문에 혁신적인 임상시험이 필요하고, 더 많은 자료 확보를 위해 리얼월드 근거도 평가과정에 포함돼 있어야 한다.

△연구와 현실의 차이

보고서에서는 차후 약물 아웃컴 연구에서 초기 혈당반응 이후의 움직임을 강조하고, 심혈관 아웃컴과 사망률에 대한 다양한 반응을 평가하고, 하위그룹에 초점을 맞춰야 한다고 강조했다. 특히 중증 유해사건이 있는 환자에게 더 무게를 둬야 한다고 덧붙였다. 이를 위해 특정 유전자 다변형이 있을 때 활동 메커니즘 결정을 위한 기능적 연구, 새로운 치료 타깃을 위해 당뇨병 병인학에 대한 더 나은 이해, 더 넓은 범위의 인구층 및 인종에 대한 연구, 임상현장에서 맞춤치료 시행에 적용할 수 있는 의사결정도구를 과제로 제시했다. 추가적으로 비용대비 효과적인 측면에서 접근이 필요하다고 언급했다.

치료부담감소 및 삶의 질 감소

- 진단 및 질환 관리: 더 특정적인 진단은 잠재적으로 질환진행에 대한 불확실성을 줄여주고 관리에 도움을 줄 수 있게 해준다. 이는 일부 당뇨병의 단일유전자 형태에서 명확하게 확인된다. 명확한 유전자적 적응증과 특정 치료전략은 질환의 하위 카테고리로 묶을 수 있다. 제2형당뇨병 하위분류에 대한 지식이 늘어나면서 잠재적으로 합병증 진행에 대한 위험이 있는 환자 판명에 도움을 줄 수 있다.

- 잘못된 진단: 정확성이 부족하거나 불충분한 주의에서 기인한 부정확한 당뇨병 분류는 지속되고 정신건강과 삶의 질에 대한 유해한 영향을 미친다. 소아 및 젊은 성인에서 잘못된 분류의 위험은 제1형당뇨병에서 증가하고 있고 제2형당뇨병 분류에서는 비만 유병률, 고령 제1형당뇨병이 증가하고 있어서 혼란이 있다. 추가적으로 당뇨병에 대한 단일유전자 다변형은 제1형당뇨병이나 제2형당뇨병의 잘못된 진단을 야기할 수 있다.

- 합병증: 합병증 위험은 모든 당뇨병 환자의 문제다. 당뇨병 환자들은 감소된 여명, 절단, 신장부전, 시력소실에 대한 위험이 동일하지 않다. 더 정확한 진단, 예후, 합병증 예측 및 예방에 대한 전략은 전반적으로 질환의 부담과 스트레스를 줄이고 삶의 질을 개선시켜준다.

- 낙인: 당뇨병 환자들은 대부분 환자의 실수로 병에 걸린 것으로 간주된다. 제2형당뇨병을 단순하게 생활습관질환으로 보는 측면이 그렇다. 더 정확하게 진단하고 환자 기반 평가를 시행해 잠재적인 낙인을 최소화하고 스트레스를 감소시킬 수 있도록 임상과정을 시행해야 한다.