스타틴-에제티미브, 상호보완 가능한 ‘파트너’

죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험을 감소시키고 재발을 예방하기 위한 주요 전략은 LDL-C 강하다. 스타틴을 중심으로 한 LDL-C 강하전략이 국내외 가이드라인에서 권고되고 있는 가운데 최근의 근거들에서는 일관되게 LDL-C를 낮게 조절한 전략이 환자의 심혈관질환 아웃컴에 혜택을 주는 것으로 나타났다. 2020년 미국임상내분비학회(AACE) 이상지질혈증 알고리듬에서도 ASCVD가 있는 극위험군(extreme risk)의 LDL-C 목표수치를 55mg/dL 미만으로 제시했다는 점은 ‘the lower, the better’의 기조에 따라 LDL-C를 더욱 강력하게 조절하는 방향에 전문가들의 의견이 모이고 있다는 점을 단적으로 보여준다. 한양의대 신진호 교수(한양대병원 심장내과)는 “국내 임상현장에서 고혈압이나 당뇨병을 이환한 고위험군이 많아지고 있지만 조절률은 높지 않은 것으로 보고되고 있다. 고위험군이 LDL-C 목표수치에 도달하고 이를 장기간 유지하기 위해서는 고강도 LDL-C 강하전략이 필요하다”며 강력한 LDL-C 강하전략의 필요성을 설명했다. 신 교수에게 LDL-C 목표수치가 낮게 제시되고 있는 배경과 한국인 환자의 치료전략에 대해 구체적인 이야기를 들었다.

Q. LDL-C 목표수치가 55mg/dL 미만까지 낮게 제시된 배경은?

유럽동맥경화학회(EAS)는 2019년 가이드라인에서 극위험군(extreme risk)을 제시해 목표수치를 55mg/dL 미만으로 제시했다. LDL-C 목표수치에 따른 치료전략에 무게를 둔 것이다. 최근 미국임상내분비학회(AACE)의 가이드라인도 이를 수용해 극위험군의 목표수치를 제시했다. 스타틴의 강도에 맞춰 치료할 것인가, LDL-C 목표수치에 따라 치료할 것인가 논의가 있지만 위험도가 높은 환자군에게 고강도 LDL-C 강하전략을 사용해 목표수치를 맞추는 것이 혜택이 있다는 점에 무게를 실어주고 있다고 해석할 수 있다.

Q. 국내에도 이 기준이 반영될 수 있다고 보는가?

최근 이 수치까지 조절할 수 있는 전략들이 임상현장에 제시됐기 때문에 적극적으로 논의되고 있다. 국내 의료환경에서는 보험기준에 따른 치료방향을 고려해야 하기 때문에 이 기준을 바로 적용하기는 어렵지만, 당뇨병 환자 등 고위험군에서 LDL-C 목표수치 도달과 유지를 위해 LDL-C 강하강도를 높이는 전략은 필요하다.

실제 임상현장에서도 급여기준에 따라 고위험군 또는 초고위험군, 베이스라인 LDL-C가 100mg/dL 전후인 환자에서 LDL-C 70mg/dL 미만으로 조절하기 위해 최초 스타틴을 투여한 후 추적관찰을 통해 스타틴의 강도를 높이거나 추가적인 LDL-C 강하전략을 적용하고 있는 사례가 많다고 본다. 결과적으로 국내에서 고강도 스타틴 사용률도 증가하는 경향이 보이고 있다.

Q. 스타틴과 에제티미브 병용요법의 임상적 필요성을 정리한다면?

현재 국내에서 제시되고 있는 고위험군의 LDL-C 목표수치인 70mg/dL 미만은 엄격한 기준으로 볼 수 있다. 이는, 임상현장에서 고려하면 일반적으로 쉽게 도달할 수 있는 기준이 아니라는 것이다. 국내 목표 LDL-C 수치 도달률이 낮게 나타난다는 점을 대변해준다. 게다가 최근 가이드라인에서 목표 LDL-C 도달과 함께 베이스라인 대비 50% 이상의 LDL-C 강하를 권고하고 있다. 즉 스타틴 단일 전략으로 충분히 LDL-C 목표수치에 도달하기는 힘들다는 것이다.

여기에 LDL-C 55mg/dL 미만의 기준이 스타틴과 에제티미브 병용요법을 평가한 IMPROVE-IT 연구에서 도출됐다는 점을 고려할 때 단계적으로 LDL-C 강하강도를 높이는 치료방향(target LDL-C therapy)에서 고강도 스타틴과  에제티미브를 병용하는 환자군은 지속적으로 증가할 것으로 보고 있다.

Q. 에제티미브 추가를 통한 임상적 혜택은 무엇인가?

에제티미브는 스타틴과 다른 LDL-C 수송을 차단하는 기전을 통해 추가적으로 LDL-C를 20% 감소시킬 수 있다. 또한 기전은 명확하지 않지만 인슐린저항성을 개선시켜주고, 중성지방도 감소시켜준다. 이에 비HDL-C 수치도 낮춰주는 효과를 보인다. 무엇보다 에제티미브의 인슐린저항성 개선효과가 고강도 스타틴으로 인한 새로운 당뇨병 발생(new onset diabetes) 위험을 보완할 수 있다는 점에서 큰 의미가 있다고 본다.  또 당뇨병, 인슐린저항성, 대사증후군 환자의 경우 식후에 중성지방이 크게 증가한다는 점을 고려하면 스타틴 + 에제티미브 병용요법의 부가적인 효과를 기대할 수 있다.

추가적으로 식습관개선 전략을 시행하기 힘든 환자에게 혜택이 있을 수 있다. 실제 콜레스테롤 조절을 위해 식습관개선이 필요하지만 생활에서 식습관조절이 힘든 환자에게 에제티미브를 추가로 처방했을 때 사회적인 삶의 질도 높여주는 사례가 많다.

Q. 국내 환자에서 고용량 스타틴 적용전략은 어떻게 적용해야 하는가?

고강도 스타틴으로는 아토르바스타틴과 로수바스타틴을 적용한다. 하지만 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 보유하고 있는 주요 근거에 차이를 보인다.

ATPⅢ에서 제시된 LDL-C 범위는 아토르바스타틴 근거들을 기준으로 하고 있는 가운데 아토르바스타틴은 ASCVD 2차 예방에 대한 근거를 중심으로 다수의 연구를 확보하고 있다. 임상현장에서는 두 약물 모두 뛰어난 LDL-C 강하효과를 보이기 때문에 아토르바스타틴과 로수바스타틴을 상호보완적으로 적용할 수 있다.

Take Home Message “LDL-C 목표수치에 도달하기 위한 치료(Target LDL-C therapy)를 하다보면, 목표수치에 도달하지 못했을 때 치료전략을 수정해야 한다. 이때 스타틴 두 배 용량 증량보다 에제티미브를 추가하는 전략에 혜택을 기대할 수 있는 환자군이 존재한다. 특히 대사적 문제가 있는 환자에서는 좋은 치료전략이 될 수 있다. 또 식습관조절이 힘든 환자에게도 개별적으로 고려할 수 있는 치료전략이 될 수 있다.”