뇌졸중 2차예방 DAPT 장기화 노린다

PDE3억제제 계열의 항혈소판제 실로스타졸이 뇌졸중 2차예방과 관련해 단독요법에서 이중항혈소판요법(DAPT)까지 전방위 선택으로 입지를 굳히고 있다. 실로스타졸은 CSPS 연구 프로그램을 통해 아스피린 대비 뇌졸중 2차예방 효과를 이미 입증한 바 있다. 최근의 또 따른 연구에서는 아스피린 또는 클로피도그렐과 병용하는 DAPT 치료전략으로서 실로스타졸의 뇌졸중 2차예방 효과까지 보고되면서 적용범위의 확장이 기대된다. 특히 뇌졸중 2차예방을 위한 DAPT 전략의 임상적용은 출혈위험을 얼마나 줄일 수 있느냐가 관건인데, 낮은 출혈위험을 특징으로 내세우는 실로스타졸을 통해 DAPT 전략을 보다 안전하게 적용할 수 있을 것으로 전망된다.

DAPT

지난 2019년 국제뇌졸중학술대회(ISC 2019)에서는 실로스타졸을 포함한 병용 항혈소판요법의 뇌졸중 2차예방 효과를 검증한 CSPS.com 연구결과가 발표됐다. 일본 국립순환기병센터(National Cerebral and CardioVascular Center) Kazunori Toyoda 교수팀이 보고한 이 연구에서 실로스타졸은 뇌졸중 환자의 재발예방을 위한 DAPT 전략으로 합격점을 받았다.

출혈위험 → 단기적용

CSPS.com 연구는 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 실로스타졸을 포함한 DAPT 전략의 재발예방 효과를 아스피린 또는 클로피도그렐 단독과 비교했다. 연구팀의 설명에 따르면, 뇌졸중 2차예방을 위한 DAPT 전략은 단기간 적용되는 것이 특징이다. 아스피린과 클로피도그렐의 DAPT 전략은 허혈성 뇌졸중의 조기재발 위험을 낮추는 것으로 알려져 있으나, 장기간 사용 시에 효과는 감소하고 출혈위험은 증가하는 것으로 보고된 바 있다.

CSPS.com

연구팀은 이에 근거해 실로스타졸을 포함하는 DAPT 전략으로 장기간에 걸친 뇌졸중 재발예방이 가능한지를 검증코자 했다. 연구에서 대상환자들은 아스피린(81~100mg), 클로피도그렐(50~75mg) 단독군 또는 실로스타졸(100mg, 1일 2회) + 아스피린, 실로스타졸 + 클로피도그렐 병용군으로 무작위 분류됐다. 유효성 1차종료점은 허혈성 뇌졸중 재발위험을, 안전성과 관련해서는 중증 또는 치명적인 출혈위험을 평가했다.

뇌졸중 재발예방

평균 17개월 추적관찰 결과, 허혈성 뇌졸중 재발률은 실로스타졸 병용군 3.2%, 항혈소판제 단독요법(아스피린 또는 클로피도그렐)군 6.9%로 실로스타졸 병용 시 상대위험도가 51% 감소했다(HR 0.49, P=0.001). 뇌졸중, 심근경색증, 혈관 원인 사망 등을 종합적으로 평가한 결과 역시 실로스타졸 병용요법군에서 항혈소판제 단독요법군 대비 48% 낮은 상대위험도를 보였다(HR 0.52, P=0.0008).

출혈위험

이와 함께 중증 또는 치명적인 출혈 발생률은 실로스타졸 병용요법군에서 항혈소판제 단독요법 대비 34% 낮은 경향을 보였으나, 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다(HR 0.66, P=0.35). 두개강내출혈(Intracranial hemorrhage) 역시 앞선 결과와 정확히 일치하는 경향을 나타냈다(HR=0.66, P=0.35).

CSPS

CSPS.com은 CSPS 연구 시리즈의 일환으로 진행됐다. 앞서 보고된 CSPS 연구에서는 1~6개월 뇌경색이 있었던 환자들을 실로스타졸 100mg 1일 2회군 또는 위약군으로 무작위 분류해 평가했다. 1차종료점이었던 뇌경색의 재발위험은 실로스타졸군에서 위약 대비 상대위험도가 41.7% 유의하게 감소했다. 반면 실로스타졸 관련 유의한 유해사건은 발생하지 않았다. 실로스타졸 투여가 뇌졸중 2차예방에 효과적이고 안전한 것으로 나타난 것이다.

CSPS 2

이어진 CSPS 2 연구에서는 뇌졸중 예방에 있어 아스피린 대비 실로스타졸의 비열등성을 입증하고자 했다. 일본 내 28개 의료기관에서 적어도 시험시작 26주 전에 뇌경색을 경험한 20~79세 연령대의 환자들이 모집됐다. 환자들은 실로스타졸(1일 2회 100mg, 1337명) 또는 아스피린(1일 1회 81mg, 1335명) 그룹으로 무작위 배정돼 1~5년까지의 치료·관찰이 진행됐다. 1차종료점은 뇌졸중 발생으로 정의했으며, 평균관찰 기간은 29개월이었다. 안전성과 관련해서는 뇌출혈·지주막하출혈·입원을 요하는 출혈을 평가했다.

뇌졸중 2차예방에 있어 실로스타졸이 아스피린의 효과에 비해 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이 목적이었던 만큼, 실로스타졸군의 뇌졸중 위험비(hazard ratio)가 1.33을 넘지 않으면 비열등성(non-inferiority) 기준을 만족시키는 것으로 사전규정했다. 연구종료 시점에서 실로스타졸군의 연간 뇌졸중 발생빈도는 2.76%(82명)로 아스피린군(3.71%, 119명)과 유의한 차이를 보였다. 실로스타졸군 위험비는 0.743(P=0.0357)으로 애초의 목적이었던 비열등 기준의 만족은 물론, 아스피린과 비교해 우수한 효과를 나타냈다.

안전성 기준이었던 출혈 역시 실로스타졸군 0.77%(23명) 대 아스피린군 1.78%(57명)로 두 그룹이 유의한 차이를 나타냈다(P=0.0004).

연구팀은 “실로스타졸이 아스피린과 비교해 출혈위험을 늘리지 않는 상태에서 허혈성 뇌졸중 후 뇌졸중 재발의 예방효과가 열등하지 않고, 우수한 것으로 나타났다”고 밝혔다. 또한 이를 토대로 “비심인성 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 예방을 목적으로 실로스타졸을 사용할 수 있을 것”이라고 임상적용을 권고했다.